Հակաբիոտիկներ

Հակաբիտիկ
Կլինիկական տվյալներ
Օգտագործման եղանակներ	բերանով (դեղահաբ), լուծույթ ներերակային ներարկման համար
դ ք խ

Հակաբիոտիկ տերմինը, որը հունարենից թարգմանաբար նշանակում է կյանքին հակասող՝ (ἀντι-) ընդդեմ և (βίος-) կյանք բառերից, երբեմն օգտագործվում է մանրէների դեմ գործող յուրաքանչյուր միացության դեպքում, սակայն բժշկության մեջ հակաբիոտիկները, ինչպիսին է պենիցիլինը, այն միացություններն են, որոնք ստացվում են բնական ճանապարհով (մի օրգանիզմի կողմից, որը պայքարում է մյուսի դեմ)։ Ոչ հակաբիոտիկային հակաբակտերիալ միացությունները, ինչպիսիք են սուլֆանիլամիդները և անտիսեպտիկները, ամբողջությամբ սինթետիկ են։ Այնուամենայնիվ, 2 դասերի միացություններն էլ նպատակաուղղված են միկրոօրգանիզմների ոչնչացմանը կամ նրանց աճի ճնշմանը և ընդգրկված են հակամանրէային քիմիոթերապիայում։ Հակաբակտերիալներ են համարվում անտիսեպտիկ դեղամիջոցները, հակաբակտերիալ օճառները և քիմիական վարակազերծիչները, մինչդեռ հակաբիոտիկները հակաբակտերիալների կարևոր դաս են, որոնք կիրառվում են բժշկության մեջ և երբեմն էլ անասնակերում։

20-րդ դարում հակաբիոտիկները հեղափոխեցին բժշկությունը։ Սակայն, նրանց արդյունավետությունը և հեշտ հասանելիությունը հանգեցրել են նրանց չարաշահմանը և որոշ բակտերիաների մոտ հակաբիոտիկների նկատմամբ կայունության զարգացմանը։ Առողջապահության Համաշխարհային Կազմակերպությունը հակամանրէային կայունությունը բնութագրել է որպես լուրջ վնաս, որն այլևս կանխատեսում չէ ապագայի համար, այժմ այն կատարվում է աշխարհի յուրաքանչյուր շրջանում և կարող է ազդել յուրաքանչյուրի վրա՝ անկախ տարիքից և երկրից։

Հակաբիոտիկները կիրառվում են բակտերիալ վարակների բուժման կամ կանխարգելման նպատակով, երբեմն նաև նախակենդանիների վարակների դեպքում։ Մետրոնիդազոլն արդյունավետ է մի շարք մակաբուծային հիվանդությունների դեպքում։ Երբ կասկածելի է, որ հիվանդությունն առաջացել է վարակի պատճառով, սակայն այդ հիվանդության համար պատասխանատու ախտածինը որոշված չէ, ապա ընդունված է նշանակել էմպիրիկ (պարզագույն) թերապիա։ Այն ներառում է առկա ախտանշաններին համապատասխանող, ազդեցության լայն տիրույթ ունեցող հակաբիոտիկի կիրառում և սկսվում է մինչև լաբորատոր ախտորոշման պատասխանների ստացումը, որը կարող է տևել մի քանի օր։

Երբ բացահայտվում է հիվանդության համար պատասխանատու միկրոօրգանիզմը, արդեն սկսում են բուժիչ թերապիան։ Այն սովորաբար ներառում է ազդեցության նեղ տիրույթ ունեցող հակաբիոտիկների կիրառում։ Հակաբիոտիկի ընտրությունը կարող է հիմնված լինել նաև նրա արժեքի վրա։ Նույնականացումն անչափ կարևոր է, քանի որ այն կարող է նվազեցնել հակաբիոտիկային թերապիայի արժեքը, տոքսիկությունը, ինչպես նաև հակամանրէային կայունության առաջացման հնարավորությունը։ Վիրահատությունից խուսափելու նպատակով որոշ դեպքերում հակաբիոտիկները կարող են նշանակվել նաև ապենդիցիտի ժամանակ։

Հակաբիոտիկները կարող են նշանակվել որպես կանխարգելիչ միջոցներ և սա սովորաբար սահմանափակվում է ռիսկի տակ գտնվող խմբերով, որոնցից են թուլացած իմունիտետ ունեցողները (մասնավորապես ՄԻԱՎ-ով հիվանդների մոտ թոքաբորբը կանխելու նպատակով), իմունիտետը ճնշող (իմունոսուպրեսիվ) դեղամիջոցներ ընդունողները, քաղցկեղով հիվանդները և նրանք, ովքեր վիրահատություն են տարել։ Վիրահատական գործընթացներում դրանց կիրառման նպատակը վարակի անցումը կանխելն է։ Դրանք կարևոր դեր ունեն ատամնաբուժության մեջ, որտեղ նրանց կիրառումը կարող է կանխել բակտերեմիան և դրան հաջորդող վարակիչ էնդոկարդիտը։ Հակաբիոտիկներն օգտագործվում են նաև նեյտրոպենիայի (մասնավորապես քաղցկեղի հետ ասոցացված) Ժամանակ վարակի կանխարգելման նպատակով։

Հակաբիոտիկների ներմուծման ուղիներ

Հակաբիոտիկներով բուժման ժամանակ դրանց ներմուծման տարբեր ուղիներ կան։ Դրանք սովորաբար ներմուծվում են օրալ եղանակով (բերանով)։ Որոշ դեպքերում, մասնավորապես խորացված համակարգային վարակների դեպքում հակաբիոտիկները կարող են ընդունվել միջմկանային կամ ներակային ներարկումների միջոցով։ Եթե վարակի տեղամասը հեշտ հասանելի է, ապա օգտագործվում են տեղային ազդեցության հակաբիոտիկներ, օրինակ աչքի կաթիլների ձևով՝ շաղկապենաբորբի ժամանակ կամ ականջի կաթիլներ՝ արտաքին ականջաբորբի (արտաքին օտիտ) ժամանակ։ Տեղային ազդեցության հակաբիոտիկներ կիրառվում են նաև մաշկային որոշ խնդիրների դեպքում, այդ թվում՝ ակնեի և ցելյուլիտի ժամանակ։ Տեղային կիրառման առավելություններից են վարակի տեղամասում հակաբիոտիկի բարձր և կայուն կոնցենտրացիայի հասնելը, համակարգային ներծծման և տոքսիկության պոտենցիալի նվազեցումը, հակաբիոտիկի պահանջվող ծավալների կրճատումը, հետևաբար նաև հակաբիոտիկի չարաշահման ռիսկի նվազեցումը։ Տեղային հակաբիոտիկները կիրառվում են որոշակի վիրահատական վերքերի դեպքում՝ վիրահատված տեղամասով վարակի անցմանը ռիսկը նվազեցնելու համար։ Այնուամենայնիվ, տեղային ազդեցության հակաբիոտիկների ընդունման հետ կապված որոշակի հարցեր կան․ կարող է տեղի ունենալ հակաբիոտիկի որոշակի համակարգային ներծծում, կիրառված հակաբիոտիկի քանակությունը (դեղաչափը) դժվար է ճշգրտությամբ որոշել, կա նաև տեղային գերզգայունության ռեակցիաների կամ կոնտակտային դերմատիտի առաջացման հնարավորություն։

Տարածվածություն

 

Տարբեր երկրներում հակաբիոտիկների սպառումը փոփոխվում է լայն տիրույթում։ 2018թ․ հրապարակվել է հակաբիոտիկների սպառման վերաբերյալ ԱՀԿ զեկույցը, որն ընդգրկում էր 65 երկրների տվյալների վերլուծություն։ Օրական դեղաչափը որոշվել է 1000 բնակչի հաշվարկով։ Այդ տվյալների համաձայն հակաբիոտիկների սպառման ամենաբարձր ցուցանիշն ունեցել է Մոնղոլիան՝ 64.4, իսկ Բուրգունդին՝ ամենացածրը՝ 4.4: Ամոքսիցիլինը և ամոքսիցիլին/կլավուլանաթթուն (կո-ամոքսիկլավ) ամենահաճախ սպառվող հակաբիոտիկն էին։

 

Մինչև կլինիկական կիրառության մեջ մտնելը, հակաբիոտիկներն ենթարկվում են սքրինինգի՝ ցանկացած բացասական ազդեցության բացահայտման համար և սովորաբար դիտարկվում են որպես ապահով և կայուն։ Այնուամենայնիվ, որոշ հակաբիոտիկներ ասոցացվում են բացասական կողմնակի ազդեցությունների լայն տիրույթի հետ։ Այդ ազդեցությունները կախված են կիրառված հակաբիոտիկի տեսակից, թիրախ հանդիսացող մանրէներից և հիվանդի օրգանիզմի առանձնահատկություններից։ Կողմնակի ազդեցությունները կարող են ազդել հակաբիոտիկի դեղաբանական կամ թունաբանական հատկությունների վրա կամ կարող են առաջացնել գերզգայունություն, ալերգիկ ռեակցիաներ։ Բացասական ազդեցություններն են սկսած ցանից և սրտխառնոցից մինչև խոշոր ալերգիկ ռեակցիաները, այդ թվում՝ ֆոտոդերմատիտը և անաֆիլաքսիան։ Ավելի նոր դեղամիջոցների անվտանգության վերաբերյալ այդքան շատ տվյալներ հայտնի չեն, որքան ավելի երկաատև կիրառություն ունեցող դեղամիջոցների դեպքում։

Հաճախակի հանդիպող կողմնակի ազդեցություններից են դիարեան, որի պատճառով տեղի է ունենում աղիների միկրոֆլորայի կազմի խախտում, ինչն էլ իր հերթին հանգեցնում է ախտածին բակտերիաների զարգացման, ինչպիսին է Clostridium difficile-ն։ Հակաբակտերիալները կարող են ազդել նաև վագինալ միկրոֆլորայի վրա և կարող են հանգեցնել Candida ցեղի խմորասնկերի քանակի ավելացման։ Լրացուցիչ կողմնակի ազդեցություններ կարող են ի հայտ գալ այլ դեղամիջոցների հետ փոխազդեցության արդյունքում, օրինակ ջլերի վնասման հնարավորությունը կորտիկոստերոիդի հետ քինոլոն հակաբիոտիկի ընդունման դեպքում։

Ճարպակալում և հակաբիոտիկներ

Կյանքի վաղ շրջանում հակաբիոտիկների ազդեցությունը փոխկապակցված է մարդկանց և մոդելային մկների մոտ մարմնի զանգվածի ավելացման հետ։ Այդ ժամանակաշրջանը կրիտիկական է համարվում աղիքային միկրոբիոտայի ձևավորման և նյութափոխանակային զարգացման համար։ Ենթաթերապևտիկ (սուբթերապևտիկ) հակաբիոտիկային (պենիցիլին, վանկոմիցին, քլորտետրացիկլին) բուժման ենթարկված մկների մոտ դիտվել է աղիքային միկրոբիոտայի կազմի և նյութափոխանակային ունակությունների փոփոխություն։ Հետազոտություններից մեկի տվյալներով հետծննդյան և կերակրման ընթացքում պենիցիլինի ցածր դեղաչափեր (1մկգ/գ մարմնի զանգվածի հաշվարկով) ստացած մկների մոտ ստուգիչ հանդիսացող մկների համեմատ դիտվել է մարմնի և ճարպի զանգվածի ավելացում, աճի արագացում և լյարդում ադիպոգենեզին մասնակցող գեների էքսպրեսիայի ուժեղացում։ Բացի այդ, պենիցիլինը ճարպերի բարձր պարունակությամբ դիետայի դեպքում նպաստում է մկների մոտ քաղցած վիճակում ինսուլինի մակարդակի բարձրացմանը։ Այնուամենայնիվ, դեռևս ամբողջությամբ պարզաբանված չէ մարդկանց մոտ հակաբիոտիկները ճարպակալում առաջացնում են, թե ոչ։ Որոշ հետազոտություններ ցույց են տվել, որ վաղ տարիքում (մինչև 6 ամսական) հակաբիոտիկների ընդունման և մարմնի զանգվածի մեծացման միջև (10 և 20 ամսական) որոշակի կապ կա։ Մեկ այլ հետազոտությամբ ցույց է տրվել, որ պենիցիլինի և ցեֆալոսպորինի համեմատությամբ մակրոլիդային հակաբիտիկների դեպքում ավելորդ քաշ ձեռք բերելու ռիսկն ավելանում է, այսինքն՝ հակաբիոտիկային ազդեցության տիպը նույնպես կարևոր է այս գործընթացում։ Հետևաբար մարդկանց մոտ կյանքի վաղ շրջանում հակաբիոտիկների ընդունման և ճարպակալման միջև որոշակի կապ կա, սակայն ամբողջությամբ դեռևս պարզաբանված չէ։ Չնայած կյանքի վաղ շրջանում հակաբիոտիկների օգտագործման և ճարպակալման միջև եղած կապին՝ հակաբիոտիկների ազդեցությունը մարդկանց ճարպակալման վրա անհրաժեշտ է հակադրել մանկական հասակում հակաբիոտիկներով բուժման օգտակար ազդեցությունների հետ, որոնք ցույց են տրվել կլինիկական փորձով։

Հակաբեղմնավորիչներ

Իրականացվել են մի քանի վերահսկվող հետազոտություններ, որոնց ընթացքում ուսումնասիրվել է հակաբիոտիկների և հակաբեղմնավորիչների փոխազդեցությունը։ Հետազոտությունների մեծ մասը ցույց են տվել, որ հակաբիոտիկները չեն փոխազդում հակաբեղմնավորիչների հետ։ Կլինիկական հետազոտությունների տվյալներով հակաբիոտիկների ազդեցությամբ հակաբեղմնավորիչների չգործելու հավանականությունը շատ ցածր է (մոտ 1%) ։ Հակաբեղմնավորիչների չգործելու հավանականության ռիսկը կարող են բարձրացնել դրանք չընդունելը, փսխումը կամ դիարեան։ Հակաբեղմնավորիչների ներծծման գործընթացում ստամոքս-աղիքային խանգարումները կամ տարբեր հիվանդների օրգանիզմի անհատական տարբերություններն ազդում են արյան մեջ էթինիլէստրադիոլի մակարդակի վրա։ Կանանց մոտ անկանոն մենստրուացիայի դեպքում հակաբեղմնավորիչների չգործելու հավանականությունը բարձր է։

Այն դեպքերում, երբ ենթադրվում է, որ հակաբիոտիկները, որոնցից է ազդեցության լայն տիրույթ ունեցող ռիֆամպիցինը, ազդում են հակաբեղմնավորիչների արդյունավետության վրա, հնարավոր է լյարդի ֆերմենտների ակտիվության բարձրացում, ինչի արդյունքում հակաբեղմնավորիչների ակտիվ բաղադրիչները քայքայվում են։ Առաջարկվել է նաև աղիքային միկրոֆլորայի ազդեցության վարկածը, ինչը կարող է հանգեցնել էստրոգենների ներծծման նվազեցման։ Սակայն այս վարկածը վիճարկելի է։ Հակաբիոտիկների և հակաբեղմնավորիչների փոխազդեցության վերաբերյալ դեռևս պահանջվում են լրացուցիչ հետազոտություններ, այդ թվում նաև հակաբեղմնավորիչների չգործելու հետ կապված հիվանդի օրգանիզմի յուրահատկության հետ կապված ռիսկերի գնահատում։

Ալկոհոլ

Փոխազդեցություններ կարող են լինել ալկոհոլի և որոշ հակաբիոտիկների միջև։ Արդյունքում կարող են առաջանալ կողմնակի ազդեցություններ և հակաբիոտիկային թերապիայի արդյունավետության նվազում ։ Չնայած ալկոհոլի քիչ քանակությամբ օգտագործումը դժվար թե փոխազդի մի շարք տարածված հակաբիոտիկների հետ, սակայն կան հակաբիոտիկների որոշ տեսակներ, որոնց հետ ալկոհոլի օգտագործումը կարող է լուրջ կողմնակի ազդեցությունների դրսևորման պատճառ դառնալ։ Հետևաբար կողմնակի ազդեցությունների առաջացման պոտենցիալ ռիսկերը և ադյունավետությունը կախված են կիրառված հակաբիոտիկի տիպից։

Ալկոհոլի հետ մետրոնիդազոլի, թինիդազոլի, ցեֆամանդոլի, լատամօքսեֆի, ցեֆոպերազոնի, ցեֆմենօքսիմի, ֆուրազոլիդոնի և նման հակաբիոտիկների փոխազդեցությունն առաջացնում է դիսուլֆիրամի նման քիմիական ռեակցիա, արգելակելով ացետալդոհիդ դեհիդրոգենազով ալկոհոլի ճեղքումը, ինչը կարող է հանգեցնել սրտխառնոցի, փսխման և շնչարգելության։ Ալկոհոլի օգտագործման դեպքում կարող է նվազել դօքսիցիկլինի և էրիթրոմիցին սուկցինատի արդյունավետությունը։ Հակաբիոտիկների ակտիվության վրա ալկոհոլի ազդեցություններից է նաև լյարդի ֆերմենտների ակտիվության փոփոխությունը, որոնք ճեղքում են հակաբիոտիկային միացությունները ։ Սակայն կարմիր գինին, որը մեծ քանակությամբ պոլիֆենոլներ է պարունակում, in vitro պայմաններում ցուցաբերում է հակաբակտերիալ հատկություններ։

Հակաբակտերիալ միացությունների միջոցով հակամանրէային թերապիայի հաջող ելքը կախված է մի քանի գործոններից։ Դրանցից են տեր օրգանիզմի պաշտպանական մեխանիզմները, վարակի տեղակայումը և հակաբակտերիալ միջոցների ֆարմակոկինետիկ և ֆարմակոդինամիկ հատկությունները։ Հակաբակտերիալ միջոցների բակտերիցիդ ակտիվությունը կարող է կախված լինել բակտերիաների աճման փուլից և հաճախ պահանջում է նյութափոխանակային ակտիվություն և բակտերիալ բջիջների բաժանում ։ Այս ամենը հիմնված է լաբորատոր հետազոտությունների վրա։ Կլինիկական փորձարկումները նույնպես ցույց են տվել, որ բակտերիալ վարակը վերանում է։ Քանի որ հակաբակտերիալ միջոցների ակտիվությունը հաճախ կախված է նրա կոնցենտրացիայից, հակաբակտերիալ միջոցների in vitro բնութագրումն ընդգրկում է նվազագույն արգելակող և նվազագույն բակտերիցիդ կոնցենտրացիայի որոշում։ Կլինիկական ելքը կանխատեսելու նպատակով հակաբակտերիալ միջոցի հակամանրէային ակտիվության հետ մեկտեղ որպես դեղամիջոցի արդյունավետության ցուցանիշներ դիտարկվում են նաև նրա ֆարմակոկինետիկական բնութագիրը և որոշ դեղաբանական հատկություններ։

Համակցված թերապիա

Կարևոր վարակիչ հիվանդությունների, այդ թվում թոքախտի ժամանակ, կայունության առաջացումը դանդաղեցնելու կամ կանխարգելելու նպատակով կիրառվում է համակցված թերապիա, այսինքն՝ երկու կամ ավելի հակաբիոտիկների մրցակցային կիրառում։ Սուր բակտերիալ վարակների դեպքում հակաբիոտիկները նշանակվում են որպես համակցված թերապիայի մի մաս։ Այդ դեպքում բուժման արդյունավետ ելքը բարձրանում է դեղամիջոցների սիներգիստիկ ազդեցությունների շնորհիվ, այսինքն՝ երբ երկու հակաբիոտիկների համատեղ ազդեցությունն ավելի ուժեղ է, քան առանձին-առանձին։ Մետիցիլինի նկատմամբ կայուն Staphylococcus aureus-ի վարակները կարելի է բուժել ֆուզիդաթթվի և ռիֆամպիցինի համակցված թերապիայով։ Միաժամանակ տարբեր հակաբիոտիկների օգտագործման դեպքում կարող է դրսևորվել նաև անտագոնիստական ազդեցություն, երբ երկու հակաբիոտիկների համատեղ ազդեցությունն ավելի թույլ է, քան դրանց մոնոթերապիայի դեպքում, այսինքն՝ երբ դրանք օգտագործվում են առանձին-առանձին։ Օրինակ՝ քլորամֆենիկոլը և տետրացիկլինները հանդիսանում են պենիցիլինների և ամինոգլիկոզիդների անտագոնիստներ։ Սակայն, կախված բակտերիայի տեսակից սա կարող է փոփոխական լինել։ Ընդհանուր առմամբ բակտերիոստատիկ և բակտերիցիդ հակաբիոտիկների համակցումներն անտագոնիստական բնույթ ունեն։

 

 

Հակաբիոտիկները սովորաբար դասակարգվում են ըստ իրենց գործողության մեխանիզմի, քիմիական կառուցվածքի կամ ակտիվության տիրույթի։ Դրանց մեծ մասն ազդում է բակտերիալ բջիջների ֆունկցիաների կամ աճի գործընթացների վրա։ Այն հակաբիոտիկները, որոնց թիրախը բակտերիալ բջջապատն է (պենիցիլիններ և ցեֆալոսպորիններ) կամ բջջի թաղանթը (պոլիմիքսիններ), կամ էլ ազդում են բակտերիալ ֆերմենտների վրա (ռիֆամիցիններ, լիպիարմիցիններ, քինոլոններ և սուլֆանիլամիդներ), ունեն բակտերիցիդ ակտիվություն։ Սպիտակուցների սինթեզի արգելակիչները (մակրոլիդներ, լինկոզամիդներ և տետրացիկլիններ) սովորաբար բակտերիոստատիկ են (բացառությամբ բակտերիցիդ ամինգլիկոզիդների)։ Ազդեցության նեղ տիրույթի հակաբիոտիկների համար թիրախ են հանդիսանում հատուկ տիպի բակտերիաներ, ինչպիսիք են գրամ-բացասական կամ գրամ-դրական բակտերիաները, իսկ ազդեցության լայն տիրույթ ունեցող հակաբիոտիկներն ազդում են լայն տիրույթի բակտերիաների վրա։ Հակաբակտերիալ միացությունների նոր դասերի հայտնաբերումից 40 տարի անց՝ 2000-2010-ական թվականներին, հակաբիոտիկների չորս նոր դասեր կլինիկական կիրառության մեջ դրվեցին՝ ցիկլիկ լիպոպեպտիդներ (դապտոմիցինը), գլիցիլցիկլինները (տիգեցիկլինը), օքսազոլիդինոնները (լինեզլիդը) և լիպիարմիցինները (ֆիդաքսոմիցինը)։

Բժշկական քիմիայի զարգացման շնորհիվ ժամանակակից հակաբակտերիալների մեծ մասը տարբեր բնական միացությունների կիսասինթետիկ մոդիֆիկացիաներ են։ Դրանցից են բետա-լակտամային հակաբիոտիկները, որոնցից են պենիցիլինները (արտադրվում են Penicillum ցեղի սնկերի կողմից), ցեֆալոսպորինները և կարբապենեմները։ Միացությունները, որոնք դեռևս ստացվում են կենդանի օրգանիզմներից, ամինոգլիկոզիդներն են, մինչդեռ այլ հակաբակտերիալները, օրինակ՝ սուլֆանիլամիդները, քինոլոնները և օքսազոլիդինոնները ստացվում են բացառապես քիմիական սինթեզի միջոցով։ Հակաբակտերիալ միացությունների մեծ մասը հարաբերականորեն փոքր մոլեկուլներ են, ունեն փոքր մոլեկուլային զանգված, որը ցածր է 1000 դալտոնից։

1939 թվականին բժշկության մեջ հակաբիոտիկների, այդ թվում հակաբակտերիալների կարևորության վերաբերյալ Հովարդ Ֆլորիի և Չեյնի առաջին աշխատանքները հանգեցրեցին լայնածավալ հետազոտությունների և հակաբակտերիալների մասշտաբային արտադրության։ Բակտերիաների լայն տիրույթի նկատմամբ հակաբակտերիալ միջոցների սքրինինգից հետո ակտիվ միացությունների ստացումն իրականացվում է խմորման միջոցով, սովորաբար խիստ աերոբ պայմաններում։

 

Հակաբիոտիկների նկատմամբ բակտերիաների մոտ կայունության առաջացումը տարածված երևույթ է։ Այն հաճախ ազդում է հակաբիոտիկային թերապիայի ընթացքում տեղի ունեցող էվոլյուցիոն գործընթացների վրա։ Հակաբիոտիկներով բուժումը կարող է ընտրվել դրանց բարձր դեղաչափերի նկատմամբ ֆիզիոլոգիական կամ գենետիկական առումներով բարձր կենսունակություն դրսևորող շտամների դեպքում։ Որոշակի պայմաններում այն կարող է հանգեցնել կայուն բակտերիաների գերակշիռ աճի, մինչդեռ դրանց նկատմամբ զգայուն բակտերիաների աճն արգելակվում է։ Շտամների հակաբակտերիալ ընտրությունը, որոնք նախապես ձեռք են բերել հակաբակտերիալ-կայունություն գեներ, ցույց է տրվել 1943 թվականին Լուրիա-Դելբրյուկի փորձով։ Հակաբիոտիկները, ինչպիսիք են պենիցիլինը և էրիթրոմիցինը, որոնք բարձր արդյունավետություն են դրսևորւմ բազմաթիվ բակտերիալ տեսակների և շտամների նկատմամբ, մի շարք բակտերիալ շտամների կայունության բարձրացման պատճառով դարձել են քիչ արդյունավետ։

Կայունությունը կարող է դրսևորվել դեղամիջոցների կենսաքայքայման ձևով, ինչպես սուլֆամետազին-քայքայող հողային բակտերիայի մոտ։ Բակտերիաների պահպանումը հակաբակտերիալ միջոցի առկայությամբ հաճախ հանդիսանում է ժառանգական կայունության արդյունք , սակայն հակաբակտերիալ միջոցների նկատմամբ կայունության ավելացումը տեղի է ունենում նաև գեների հորիզոնական փոխանցման մեխանիզմով։ Գեների հորիզոնական փոխանցումն ավելի հաճախ հանդիպում է այն վայրերում, որտեղ դրանք առավել շատ են օգտագործվում։

Հակաբակտերիալ կայունությունը կարող է վերածածկել կենսաբանական արժեքը՝ դրանով նվազեցնելով կայուն շտամների բազմացման ունակությունը, ինչն էլ կարող է սահմանափակել հակաբակտերիալ միջոցների նկատմամբ կայուն բակտերիաների տարածումը, օրինակ՝ հակաբակտերիալ միացությունների բացակայության պայմաններում։ Սակայն, հավելյալ մուտացիաները կարող են այսպես ասած փոխհատուցել այդ բացը և նպաստել այդ բակտերիաների գոյատևմանը։

Հնէաբանական հետազոտությունները վկայում են այն մասին, որ և՛ հակաբիոտիկները, և՛ հակաբիոտիկային կայունությունը հնագույն միացություններ և մեխանիզմներ են ։ Օգտակար հակաբիոտիկային թիրախներ են հանդիսանում նրանք, որոնց կիրառման դեպքում մուտացիաները բացասաբար են ազդում բակտերիաների բազմացման կամ կենսունակության վրա։

Հակաբիոտիկային կայունության մոլեկուլային մեխանիզմները մի քանիսն են։ Ինքնուրույն կամ ներքին հակաբակտերիալ կայունությունը կարող է բակտերիալ շտամների գենետիկայի բաղադրիչ մասը լինել։ Օրինակ՝ հակաբիոտիկի թիրախը կարող է բացակայել բակտերիալ գենոմից։ Ձեռքբերովի կայունությունը բակտերիալ քրոմոսոմում մուտացիայի կամ արտաքրոմոսոմային ԴՆԹ-ի ներմուծման արդյունք է։ Հակաբակտերիալ միջոցներն արտադրվում են բակտերիաների կողմից, որոնց մոտ զարգացել են կայունության մեխանիզմներ։ Ցույց է տրվել, որ այդ մեխանիզմները նման են հակաբակտերիալ միջոցների նկատմամբ կայունություն ձեռք բերած շտամների մոտ դրսևորվող մեխանիզմներին և կարող են փոխանցվել այլ բակտերիաների։ Հակաբակտերիալ միջոցների նկատմամբ կայունության տարածումը հաճախ տեղի է ունենում աճի ընթացքում մուտացիաների ուղղահայաց փոխանցման և գեների հորիզոնական փոխանցման դեպքում ԴՆԹ-ի գենետիկական վերախմբավորման (ռեկոմբինացիայի) արդյունքում։ Հակաբակտերիալ կայունության գեները կարող են փոխանակվել տարբեր բակտերիալ շտամների կամ տեսակների միջև՝ պլազմիդների միջոցով, որոնք կրում են կայունության գեներ։ Պլազմիդները, որոնք կրում են կայունության մի քանի տարբեր գեներ, կարող են առաջացնել հակաբակտերիալ միջոցների բազմակի կայունություն։ Մի քանի հակաբակտերիալների նկատմամբ խաչաձև կայունությունը կարող է առաջանալ նաև կայունության մեկ գենի առկայությամբ, որով կոդավորվում է մեկից ավելի տեսակի հակաբակտերիալ միջոցների նկատմամբ կայունություն։

Հակաբակտերիալ միջոցների նկատմամբ կայուն շտամներին և տեսակներին անվանում են սուպերբակտերիաներ կամ գերբակտերիաներ (superbugs)։ Ներկայումս դրանք նպաստում են այնպիսի հիվանդությունների զարգացմանը, որոնք նախկինում վերահսկելի էին։ Օրինակ՝ տուբերկուլյոզ առաջացնող բակտերիալ նոր շտամները, որոնք կայուն են նախկինում արդյունավետ հակաբակտերիալ բուժման նկատմամբ, նոր մարտահրավերներ են նետում բժշկությանը։ Ամեն տարի ամբողջ աշխարհում գրանցվում են տուբերկուլյոզի նկատմամբ բազմակի դեղամիջոցային կայունության մոտավորապես կես միլիոն նոր դեպքեր։ Օրինակ՝ NDM-1-ը նոր նույնականացված ֆերմենտ է, որը կայունություն է դրսևորում բետա-լակտամային հակաբակտերիալ միջոցների լայն տիրույթի նկատմամբ։ Միացյալ Թագավորության առողջապահական հանրային կազմակերպությունը նշել է, որ NDM-1 ֆերմենտի առկայության դեպքում մեծ մասամբ կայունություն է դրսևորվել բոլոր ստանդարտ ներերակային հակաբիոտիկների նկատմամբ, որոնք կիրառվում են մի քանի վարակների բուժման համար։ 2016 թվականի մայիսի 26-ին ԱՄՆ-ում հայտնաբերվել է E. coli սուպերբակտերիա, որը կայուն է կոլիստինի, այսպես կոչված «պաշտպանության վերջին գծի» հակաբիոտիկի նկատմամբ։

Հակաբիոտիկների ոչ ճիշտ օգտագործում

 

The ICU Book գրքում հակաբիոտիկների վերաբերյալ առաջին կանոնն է փորձել չօգտագործել դրանք, իսկ երկրորդը՝ չօգտագործել չափից շատ։ Հակաբիոտիկներով ոչ պատշաճ բուժումը և դրանց չարաշահումը նպաստում են հակաբիտիկների նկատմամբ կայունությամբ օժտված բակտերիաների զարգանալուն։ Հակաբիոտիկների ինքնուրույն, առանց մասնագետի ցուցումի կիրառումը դրանց ոչ ճիշտ օգտագործման օրինակ է։ Հաճախ շատ հակաբիոտիկներ օգտագործվում են այնպիսի ախտանշանների կամ հիվանդությունների դեպքում, որոնք չեն «արձագանքում» հակաբիոտիկներով բուժմանը կամ դրանք քայքայվում են առանց բուժելու։ Որոշ բակտերիալ վարակների ժամանակ ոչ ճիշտ ընտրված կամ կիսաօպտիմալ հակաբիոտիկներ են նշանակվում։ Հակաբիոտիկների չարաշահումը, ինչպիսիք են պենիցիլինը և էրիթրոմիցինը, սկսած 1950 թվականից ասոցացվել է հակաբիոտիկների նկատմամբ կայունության հետ ։ Հակաբիոտիկների լայնատարած օգտագործումը հիվանդանոցներում նույնպես ասոցացվում է բակտերիալ շտամների և տեսակների մոտ կայունության առաջացման հետ։

Հակաբիոտիկների ոչ ճիշտ կիրառման հաճախ հանդիպող ձևերից է ճամփորդների մոտ պրոֆիլակտիկ նշանակության հակաբիոտիկների ավելորդ օգտագործումը, ինչպես նաև բժիշկների կողմից հիվանդի քաշի և նախկինում հակաբիոտիկի օգտագործման պատմության հիման վրա նշանակվող հակաբիոտիկի դեղաչափի ոչ ճիշտ որոշումը։ Սխալ օգտագործման դեպքերից են նաև նշանակված հակաբիոտիկային բուժումն ամբողջությամբ ստանալուց հրաժարվելը, ոչ ճիշտ դեղաչափի նշանակումը և օգտագործումը։ Ոչ անհրաժեշտ հակաբիոտիկային բուժման օրինակ է նաև դրանց նշանակումը այնպիսի վիրուսային վարակների բուժման համար, ինչպիսին է մրսածությունը (հարբուխ)։ Շնչառական ուղու վարակների վերաբերյալ հետազոտություններից մեկի համաձայն բժիշկներն ավելի հաճախ հակաբիոտիկներ են նշանակում այն հիվանդներին, ովքեր սպասում են դրան։ Բազմակողմանի գործողությունների նպատակը և՛ բժիշկների, և՛ հիվանդների մոտ կարող են նվազեցնել հակաբիոտիկների ոչ ճիշտ նշանակումները։

Հակամանրէային կայունության խնդրով մտահոգված մի քանի կազմակերպություններ հետաքրքրված են առանց անհրաժեշտության հակաբիոտիկների օգտագործման նվազեցմամբ։ Հակաբիոտիկների սխալ օգտագործման կամ չարաշահման վերաբերյալ հարցերը բարձրաձայնվել են ԱՄՆ-ում հակամանրէային կայունության խնդիրների ենթակառուցվածքային նպատակային խմբի ձևավորմամբ։ Այս նպատակային խմբի աշխատանքը կոորդինացվում էր ԱՄՆ հիվանդությունների վերահսկման և կանխարգելման կենտրոնների, Սննդամթերքի և դեղամիջոցների վերահսկման մարմնի (FDA), Առողջապահության ազգային ինստիտուտի, ինչպես նաև ԱՄՆ այլ մարմինների կողմից։ Նմանատիպ հասարակական գործունեություն է «Պահպանել հակաբիոտիկների գործունակությունը» կարգախոսով նախաձեռնությունը։ 2002 թվականին Ֆրանսիայում սկիզբ է առավ «Հակաբիոտիկները ավտոմատացված չեն» կարգախոսով պետական նախաձեռնությունը, որի շնորհիվ նվազեցին հակաբիոտիկների անտեղի նշանակումները՝ հատկապես երեխաների շրջանում։

Հակաբիոտիկային կայունության առաջացման պատճառով 1970 թվականին Միացյալ Թագավորությունը խստացրեց դրանց կիրառումը, իսկ ԵՄ-ն 2003 թվականին արգելեց հակաբիոտիկների օգտագործումը որպես աճը խթանող գործոններ։ Ավելին, մի քանի կազմակերպություններ, այդ թվում ԱՀԿ-ն, ԱՄՆ Գիտությունների ազգային ակադեմիան և ԱՄՆ սննդամթերքի և դեղամիջոցների վերահսկողական մարմինը (FDA) կոչ են արել խստացնել կենդանական սննդի արտադրությունում կիրառվող հակաբիոտիկների քանակը։ Սակայն, վերահսկողական և օրենսդիր գործողությունների թերացումները սահմանափակում են հակաբիոտիկների կիրառումը, ինչը մասամբ բացատրվում է նրանով, որ հակաբիոտիկներ օգտագործող կամ վաճառող արտադրական ընկերությունները չեն ենթարկվում նման կարգավորման, ինչպես նաև ժամանակի պատճառով, որն անհրաժեշտ է հակաբիոտիկների կիրառման և նրանց կայունության միջև եղած պատճառահետևանքային կապերի ուսումնասիրման համար։ ԱՄՆ-ում երկու դաշնային օրենքներով (S.742 and H.R. 2562) առաջարկվել էր կենդանիների համար կիրառել ոչ թերապևտիկ հակաբիոտիկներ, սակայն այդ օրենքները չեն ընդունվել։ Այս օրենքները հաստատվել էին հանրային առողջության և բժշկական կազմակերպությունների, այդ թվում Ամերիկայի բուժքույրերի միություն ասոցիացիայի, Ամերիկայի բժշկական ասոցիացիայի և Ամերիկայի հանրային առողջության ասոցիացիայի կողմից։

Չնայած սննդարտադրող ընկերությունները և ռեստորանները երաշխավորում են կենդանիների բուծման ժամանակ օգտագործված հակաբիոտիկների նվազեցումը կամ հեռացումը՝ գյուղատնտեսական կենդանիների բուծման ընթացքում կիրառվող հակաբիոտիկների սպառումը տարեցտարի ավելանում է։

ԱՄՆ-ում ընտանի կենդանիների բուծման ընթացքում հակաբիոտիկների կիրառման արդյունքում հակաբիոտիկների նկատմամբ կայուն շտամների ավելացման հարցը դեռևս 1977 թվականին բարձրաձայնվել է ԱՄՆ սննդամթերքի և դեղամիջոցների վերահսկման մարմնի կողմից։ 2012 թվականի մարտին ԱՄՆ Նյու Յորքի Հարավային շրջանի դատարանում Բնական պաշարների պաշտպանության խորհրդի և այլոց կողմից հարուցված գործի քննարկմամբ որոշվեց չեղարկել ԱՄՆ սննդամթերքի և դեղամիջոցների վերահսկման մարմնի կողմից կենդանապահության մեջ հակաբիոտիկների կիրառման հաստատումները, որոնք խախտում էին այդ մարմնի կանոնակարգերը։

Մինչև 20-րդ դարի սկիզբը վարակների բուժումը հիմնված էր գլխավորապես ավանդական բժշկության վրա։ Սակայն, հակամանրէային հատկություններով օժտված խառնուրդները, որոնք կիրառվում էին վարակների բուժման համար, նկարագրվել են դեռևս 2000 տարի առաջ։ Մի շարք հնագույն քաղաքակրթություններ, այդ թվում՝ հին եգիպտացիները և հին հույները, վարակների բուժման համար օգտագործում էին հատուկ ընտրված բորբոսասնկեր և բուսական լուծամզվածքներ։

Ժամանակակից բժշկության մեջ հակաբիտիկների կիրառմանը սկիզբ դրվեց սինթետիկ հակաբիտիկների հայտնաբերմամբ, որոնք ստացվում էին ներկանյութերից ։

Ներկանյութերից ստացվող սինթետիկ հակաբիոտիկներ

Սինթետիկ հակաբիոտիկներով քիմիոթերապիային որպես գիտական ճյուղ և հակաբակտերիալ միջոցների զարգացմանը սկիզբ դրվեց Գերմանիայում 1880-ականների վերջին Պաուլ Էռլիխի աշխատանքներով։ Էռլիխը նկատեց, որ որոշ ներկանյութեր կարող են ներկել մարդու, կենդանիների և բակտերիալ բջիջները։ Հետագայում նա առաջարկեց այն գաղափարը, որ հնարավոր է ստեղծել այնպիսի քիմիական միացություններ, որոնք կարող են գործել որպես ընտրողական դեղամիջոցներ, որոնք կարող են կապվել բակտերիային և ոչնչացնել նրան՝ առանց վնասելու մարդու օրգանիզմին։ Տարբեր օրգանիզմների նկատմամբ հարյուրավոր ներկանյութերի սքրինինգից հետո 1907 թվականին նա հայտնաբերեց բժշկական տեսանկյունից օգտակար դեղամիջոց՝ առաջին սինթետիկ հակաբակտերիալ միջոց սալվարսանը, որն այժմ կոչվում է արսֆենամին։

 

 

Հակաբակտերիալ միջոցներով բուժումը սկիզբ առավ Ալֆրեդ Բերթեյմի և Էռլիխի կողմից 1907թ․ արսենից ստացվող սինթետիկ հակաբիոտիկների բացահայտմամբ։ Նրանք փորձարկումներ կատարեցին ներկանյութերից ստացված տարբեր քիմիական միացությունների միջոցով մկների մոտ տրիպանոսոմիազի և ճագարների մոտ սպիրոխետային վարակների բուժման ուղղությամբ։ Չնայած ստացված առաջին միացությունները բավականին տոքսիկ էին՝ Էռլիխը և նրա հետ աշխատող ճապոնացի բակտերիոլոգ Սահաչիրո Հաթան սիֆիլիսի բուժման համար դեղամիջոցի որոնումներում հաջողության հասան, ընդ որում նրանց հետազոտությունների շարքում դա 606-րդ միացությունն էր։ 1910թ․ Վիսբադենում կայացած բժշկական կոնգրեսի ժամանակ նրանք հայտնեցին իրենց այսպես կոչված «606» դեղամիջոցի հայտնագործության մասին։ Մինչև 1910թ․ ավարտը այդ միացությունը շուկա ներմուծվեց Hoechst ընկերության կողմից՝ սալվարսան անվանումով։ Այժմ այն հայտնի որպես արսֆենամին։ 20-րդ դարի առաջին կեսին դեղամիջոցն օգտագործվում էր սիֆիլիսի բուժման նպատակով։ 1908թ․ Էռլիխն արժանացավ Նոբելյան մրցանակի Ֆիզիոլոգիայի կամ Բժշկության բնագավառում՝ իմունոլոգիայի ոլորտում ունեցած ավանդի համար։ Իսկ Հաթան 1911 թվականին առաջադրվել է որպես Քիմիայի բնագավառի, 1912 թվականին և 1913 թվականին Ֆիզիոլոգիայի կամ Բժշկության բնագավառի Նոբելյան մրցանակի։

Առաջին սուլֆանիլամիդը և առաջին համակարգային ակտիվությամբ հակաբակտերիալ միջոցը՝ պրոնտոզիլը, ստացվել է 1932 թվականին Գերհարդ Դոմակի հետազոտական թիմի կամ 1933 թվականին Գերմանիայի IG Farben-ի Բայեր լաբորատորիայում, ինչի համար 1939 թվականին Դոմակն արժանացավ Նոբելյան մրցանակի Ֆիզիոլոգիայի կամ Բժշկության բնագավառում։ Սուլֆանիլամիդը՝ պրոնտոզիլի ակտիվ միացությունը, լիցենզավորման ենթակա չէր, քանի որ կիրառվում էր ներկանյութերի արտադրությունում։ Պրոնտոզիլը հարաբերականորեն լայն ազդեցություն էր դրսևորում գրամ-դրական կոկերի, բայց ոչ էնտերոբակտերիաների նկատմամբ։ Սակայն գրանցված հաջողությունը նպաստեց այդ միացության ուսումնասիրմանը։ Այս սուլֆանիլամիդային դեղամիջոցի հայտնաբերումով և զարգացմամբ սկսվեց հակաբակտերիալ միջոցների նոր ժամանակաշրջանը։

Պենիցիլինը և մյուս բնական հակաբիոտիկները

 

19-րդ դարի վերջին տվյալներ ստացվեցին այն մասին, որ որոշ միկրոօրգանիզմների աճը կարող է ճնշել այլ միկրոօրգանիզմների աճման գործընթացը։ Միկրոօրգանիզմների անտիբիոզի հետ կապված այդ ուսումնասիրությունները հանգեցրեցին բնական հակաբակտերիալ միջոցների հայտնաբերմանը։ Լուի Պաստյորը նշել է․ «Եթե մենք կարողանայինք ներգործել որոշ բակտերիաների միջև դիտվող անտագոնիզմի վրա, հնարավոր է մեծ հույսեր լինեին թերապիայի համար»։

1874 թվականին բժիշկ սըր Վիլյամ Ռոբերտսը նշել է, որ Penicillum glaucum բորբոսասնկերի որոշ կուլտուրաներ, որոնք օգտագործվում են կապույտ պանիրների որոշ տեսակների ստացման համար, բակտերիալ կոնտամինացիա չեն առաջացնում։ 1876 թվականին այս ոլորտում իր ներդրումն է ունեցել նաև ֆիզիկոս Ջոն Տինդալը։ Պաստյորի կողմից իրականացված հետազոտություններն էլ ցույց են տվել, որ Bacillus anthracis-ը չի աճում Penicillum notatum բորբոսասնկերի առկայությամբ։

1895 թվականին իտալացի բժիշկ Վինչենցո Տիբերիոն հրապարակեց բորբոսասնկերի որոշ լուծամզվածքների հակաբակտերիալ ազդեցության վերաբերյալ հոդվածը։

1897 թվականին ֆրանսիացի բժիշկ Էռնստ Դյուշենը ներկայացրեց իր «Միկրոօրգանիզմների մրցակցությունը կյանքի համար․ բորբոսասնկերի և մանրէների անտագոնիզմը» թեմայով դոկտորական ատենախոսությունը։ Սա առաջին գիտական աշխատանքն էր, որում նշվում էր բորբոսասնկերի հակամանրէային ակտիվության շնորհիվ նրանց թերապևտիկ կիրառման հնարավորությունների մասին։ Ատենախոսության մեջ Դյուշենը նշում էր, որ բակտերիաները և բորբոսասնկերը գտնվում են գոյատևման անընդհատ պայքարի մեջ։ Դյուշենը նկատել էր, որ E. coli-ն ոչնչանում է, դուրս է մղվում միջավայրից, երբ աճեցվում է Penicillum glaucum-ի հետ նույն միջավայրում։ Նա նկատել էր նաև, որ լաբորատոր կենդանիներին Penicillum glaucum-ի հետ միասին տիֆի բացիլների մահացու չափաբաժին ներարկելու դեպքում կենդանիները չէին հիվանդանում տիֆով։ Դոկտորական աստիճան ստանալուց հետո Դյուշենն անցել է զինվորական ծառայության և չի շարունակել հետագա հետազոտությունները։ Դյուշենը մահացել է թոքախտից, որն այժմ բուժվում է հակաբիոտիկներով։ 1928 թվականին սըր Ալեքսանդր Ֆլեմինգը կանխատեսել է պենիցիլինի գոյությունը որպես որոշակի բորբոսասնկերի կողմից արտադրվող միացություն, որը ոչնչացնում էր որոշ տեսակների բակտերիաներին կամ կանգնեցնում նրանց աճը։ Ֆլեմինգն աշխատում էր հիվանդություն առաջացնող բակտերիալ կուլտուրայի հետ, երբ իր կուլտիվացրած թասիկներից մեկի վրա կանաչ բորբոսի՝ Penicillum chrysogenum-ի սպորներ նկատեց։ Նա տեսավ, որ բորբոսի առկայությունը ոչնչացնում է բակտերիային կամ արգելակում նրա աճը։ Ֆլեմինգը ենթադրեց, որ բորբոսի կողմից կարող է արտադրվել հակաբակտերիալ ազդեցությամբ միացություն և 1928 թվականին այն անվանեց պենիցիլին։ Նա հավատացած էր, որ պենիցիլինի հակաբակտերիալ հատկությունները կարող էին կիրառվել քիմիոթերապիայում։ Սկզբում նա բնութագրեց պենիցիլինի որոշ կենսաբանական հատկություններ և փորձեց ելային, չմաքրված պրեպարատն օգտագործել որոշ վարակների բուժման համար, սակայն նա չէր կարող շարունակել իր աշխատանքներն առանց փորձառու քիմիկոսների օգնության։

1942 թվականին Էռնստ Չեյնը, Հովարդ Ֆլորին և Էդվարդ Աբրահամն առաջին անգամ հաջողությամբ կարողացան մաքուր ձևով անջատել պենիցիլինը՝ պենիցիլին G-ն, սակայն մինչև 1945 թվականին այն հասանելի չէր Խորհրդային ռազմական ուժերում։ Ավելի ուշ Նորման Հիթլին մշակեց սկզբնական հումքից պենիցիլինի լուծամզման (էքստրակցիայի) արդյունավետ մեթոդ։ Պենիցիլինի քիմիական կառուցվածքն առաջին անգամ առաջարկվել է Աբրահամի կողմից, 1942 թվականին։ Հետագայում այն հաստատվել է Դորոթի Քրոուֆութ Հոջկինի կողմից, 1945 թվականին։ Մաքրված պենիցիլինն ուժեղ հակաբակտերիալ ակտիվություն էր դրսևորում բակտերիաների լայն տիրույթի նկատմամբ և ցածր տոքսիկություն՝ մարդու համար։ Ավելին, ի տարբերւթյուն սինթետիկ սուլֆանիլամիդների, նրա ակտիվությունը չէր ճնշվում այնպիսի կենսաբանական գործոններով, ինչպիսին է թարախը։ Պենիցիլինի ստացումը նոր հետաքրքրություն առաջացրեց նմանատիպ արդյունավետությամբ և անվտանգությամբ հակաբիտիկային միացությունների որոնումների նկատմամբ։ 1945 թվականին Չեյնը և Ֆլորին, ովքեր հաջողությամբ կարողացել էին ստանալ պենիցիլինը, Բժշկության բնագավառում Նոբելյան մրցանակը կիսեցին Ալեքսանդր Ֆլեմինգի հետ, ով հայտնաբերել էր պենիցիլինը, սակայն չէր կարողացել ինքնուրույն ստանալ այն որպես թերապևտիկ դեղամիջոց։

Հովարդ Ֆլորին Ռենե Դյուբոսին փոխանցեց հակաբակտերիալ միացությունների նպատակաուղղված և համակարգային որոնումների ղեկավարումը, ինչը հանգեցրեց գրամիցիդինի հայտնաբերման և վերածնեց պենիցիլինի հետ կապված Ֆլորիի հետազոտությունները։ 1939 թվականին՝ երկրորդ համաշխարհային պատերազմի նախաշեմին, Դյուբոսը հայտարարեց առաջին բնական ճանապարհով ստացված հակաբիոտիկի՝ թիրոտրիցինի մասին, որը պարունակում էր 20% գրամիցիդին և 80% թիրոցիդին։ Այն ստացվել էր B. brevis-ից։ Այն մեծ ծավալներով արտադրվող առաջին հակաբիոտիկներից էր և շատ արդյունավետ էր երկրորդ Համաշխարհային պատերազմի ընթացքում վերքերի և խոցերի բուժման ժամանակ։ Գրամիցիդինն իր տոքսիկության պատճառով չէր կարող կանոնավոր կերպով կիրառվել։ Թիրոցիդինը նույնպես բավականին տոքսիկ էր կանոնավոր կիրառման համար։ Երկրորդ Համաշխարհային պատերազմի ժամանակաշրջանում կատարված հետազոտությունների արդյունքները հասանելի չէին Առանցքի ուժերին և Խորհրդային ուժերին, իսկ Սառը պատերազմի ընթացքում տեղեկատվության հասանելիությունը սահմանափակ էր։

Անտիբիոզ կամ հակաբիոզ տերմինը, որը նշանակում է ընդդեմ կյանքին, ներմուծվել է ֆրանսիացի բակտերիոլոգ Ժան Փոլ Վյուլիմինի կողմից և բնութագրում է վաղ հայտնաբերված հակաբակտերիալ դեղամիջոցների ազդեցությունը։ Հակաբիոզի երևույթն առաջին անգամ բնութագրվել է բակտերիաների մոտ, 1877 թվականին, երբ Լուի Պաստյորն ու Ռոբերտ Կոխը նկատեցին, որ օդի բացիլները կարող են ճնշել Bacillus anthracis-ի աճը։ Հետագայում 1942 թվականին ամերիկացի մանրէաբան Զելման Վակսմանը նման հատկություններ դրսևորող դեղամիջոցներն անվանեց հակաբիոտիկներ։

Հակաբիոտիկ տերմինն առաջին անգամ օգտագործվել է 1942 թվականին Զելման Վակսմանի և իր գործընկերների հոդվածներում։ Այն վերաբերում էր միկրոօրգանիզմների կողմից արտադրված ցանկացած միացության, որն անտագոնիստական ազդեցություն էր դրսևորում այլ միկրոօրգանիզմների նկատմամբ։ Այսպիսի սահմանումը բացառում էր այն միացությունները, որոնք ոչնչացնում են բակտերիաներին, բայց միկրօրգանիզմների կողմից չեն արտադրվում, ինչպես մարսողական հյութերը և ջրածնի պերօքսիդը։ Այն բացառում էր նաև սինթետիկ հակաբակտերիալ միացությունները, ինչպիսիք են սուլֆանիլամիդները։ Ներկայումս հակաբիոտիկ տերմինն օգտագործվում է բակտերիաներին ոչնչացնող կամ նրանց աճը ճնշող ցանկացած դեղամիջոցի բնութագրման համար, անկախ նրանից տվյալ դեղամիջոցն արտադրվել է միկրոօրգանիզմների կողմից, թե ոչ։

Հակաբիոտիկ տերմինը ծագել է anti + βιωτικός (biōtikos) բառերից։ βιωτικός (biōtikos) նշանակում է կյանքի համար պիտանի, կենսական, կենդանի և առաջացել է βίωσις (biōsis) բառից, որն էլ նշանակում է կյանքի ուղի։ βίωσις (biōsis) բառն էլ ծագել է βίος (bios) ՝ կյանք բառից։ Հակաբակտերիալ տերմինը ծագել է հունարեն ἀντί (anti), "against" + βακτήριον (baktērion) բառերից, ընդ որում՝ βακτηρία (baktēria) բառին որպես հոմանիշ օգտագործվել են ցուպ, ձողիկ տարբերակները, քանի որ հայտնաբերված առաջին բակտերիան ցուպիկաձև էր։

Այլընտրանքներ

Ավանդական հակաբակտերիալ թերապիաների նկատմամբ կայունությամբ օժտված բակտերիալ շտամների թվաքանակի աճը և դրա հետ մեկտեղ ներկայումս մշակվող նոր հակաբիոտիկների թվաքանակի նվազումը, նպաստել են բակտերիալ հիվանդությունների ավանդական հակաբակտերիալ միջոցներով բուժման ռազմավարությունների այլընտրանքների մշակման։ Այդ խնդրի լուծման համար դասական հակաբակտերիալ միջոցների կիրառումից բացի դիտարկվում են նաև այլ մոտեցումներ, որոնք ուղղորդված են բակտերիայի կամ տեր օրգանիզմի դեմ, այդ թվում ֆագային թերապիան և պատվաստանյութերի կիրառումը։

Կայունություն և փոփոխող գործոններ

Բակտերիալ դեղամիջոցային կայունության խնդիրը լուծելու ռազմավարություններից մեկն այնպիսի միացությունների հայտնաբերումը և կիրառությունն է, որոնք կարող են շտկել տարածված հակաբակտերիալ միջոցների նկատմամբ կայունությունը։ Կայունությունը շտկող կամ փոփոխող գործոններն ունակ են մասնակի կամ ամբողջությամբ ճնշել բակտերիալ կայունության մեխանիզմները։ Օրինակ՝ որոշ կայունությունը փոփոխող գործոններ կարող են արգելակել կամ ճնշել բազմակի դեղամիջոցային կայունության մեխանիզմները, ինչպիսին է դեղամիջոցների դուրսբերումը կամ արտահոսքը բջջից՝ դրանով մեծացնելով բակտերիայի զգայունությունը հակաբակտերիալ միջոցի նկատմամբ։ Թիրախներից են՝

• Դեղամիջոցի արտահոսքը ճնշող Ֆեն-Արգ-նաֆթիլամիդը
• Բետա-լակտամազի արգելակիչները, որոնցից են կլավուլանաթթուն և սուլբակտամը։

Նյութափոխանակության խթանիչները, որոնցից է շաքարը, կարող է օգնել «վնասազերծել» հակաբիոտիկի նկատմամբ կայուն որոշ տիպի բակտերիաներին՝ նրանց նյութափոխանակության ակտիվ պահպանման միջոցով։

Պատվաստանյութեր

Պատվաստանյութերի կիրառման հիմքում իմունիտետի փոփոխումը կամ ուժեղացումն է։ Պատվաստումը խթանում կամ ուժեղացնում է տեր օրգանիզմի իմունիտետը վարակի դեմ պայքարելու համար՝ բերելով մակրոֆագերի ակտիվացման, հակամարմինների արտադրման, բորբոքման և այլ իմունային ռեակցիաների գործարկման։ Հակաբակտերիալ պատվաստանյութերը պատասխանատու են համընդհանուր բակտերիալ հիվանդությունների կտրուկ նվազեցման համար։ Թուլացված ամբողջական բջիջներից կամ լիզատներից կազմված պատվաստանյութերը փոխարինվել են պակաս ռեակցիոնունակ, անբջիջ պատվաստանյութերով, որոնք բաղկացած են մաքրված բաղադրիչներից, այդ թվում պատիճավորված պոլիսախարիդներից և նրանց կոնյուգատներից, սպիտակուցների կրիչներից, ինչպես նաև ինակտիվացված տոքսիններից (տոքսոիդներ) և սպիտակուցներից։

Ֆագային թերապիա

 

Հակաբիոտիկների նկատմամբ կայուն բակտերիալ շտամների բուժման մեկ այլ մեթոդ է ֆագային թերապիան կամ ֆագոթերապիան։ Ֆագոթերապիայի ժամանակ ֆագերն ախտածին բակտերիային վարակում են իրենց սեփական վիրուսներով։ Բակտերիոֆագերը և նրանց տեր հանդիսացող բակտերիաների տիրույթը շատ յուրահատուկ է։ Հետևաբար, ի տարբերություն հակաբիոտիկների, դրանք չեն վնասում տեր օրգանիզմին և նրա աղիքային միկրոֆլորան։ Բակտերիոֆագերը կամ պարզապես ֆագերը, վարակում են բակտերիային և կարող են ոչնչացնել նրան, ընդ որում բակտերիալ աճի վրա ազդում են հիմնականում լիտիկ ցիկլի ընթացքում։ Ֆագերն իրենց ԴՆԹ-ն ներարկում են բակտերիալ բջջի մեջ, որտեղ այն տրանսկրիպցիայի է ենթարկվում և օգտագործվում նոր ֆագերի առաջացման համար, որից հետո բջիջը լիզիսի է ենթարկվում՝ քայքայվում է, նոր ֆագերը դուրս են գալիս և կարող են վարակել ու ոչնչացնել նույն շտամի բակտերիաներին։ Ֆագերի բարձր սպեցիֆիկությունը քայքայումից պաշտպանում է «լավ» բակտերիաներին։ Սակայն, բակտերիոֆագերի կիրառման հետ կապված կան նաև որոշ թերություններ։ Բակտերիոֆագերն իրենց գենոմում կարող են կրել վիրուլենտության (ախտածնության) կամ տոքսիկ գեներ։ Ուստի դրանց կիրառությունից առաջ անհրաժեշտ է գենոմային սեքվենավորման միջոցով իրականացնել այդ գեների նույնականացում արդեն հայտնի վիրուլենտության գործոնների կամ տոքսինների գեների հետ։ Բացի այդ, բակտերիալ վարակների վերացման համար ֆագերի օրալ կամ ներերակային ընդունման դեպքում անվտանգության ռիսկն ավելի մեծ է, քան տեղային կիրառման դեպքում։ Լրացուցիչ հարցերադրումներ կան նաև այսպես կոչված «հակածնային կոկտեյլների» կիրառման դեպքում անորոշ իմունային պատասխանի դրսևորման հետ կապված։ Նման թերապիայի կիրառման հետ կապված նորմատիվ արգելքներ կան, որոնք պետք է պարզաբանվեն։ Չնայած բազմաթիվ մարտահրավերներին՝ ավանդական հակաբիոտիկների նկատմամբ բազմակի դեղամիջոցային կայունությամբ օժտված ախտածինների հակաբակտերիալ միջոցներով թերապիայի փոխարինումը բակտերիոֆագային թերապիայով խոստումնալից ընտրություն է։

Ֆիտոքիմիական միացություններ

Բույսերը հակաբակտերիալ միացությունների կարևոր աղբյուր են հանդիսանում և երկար ժամանակ ավանդական բժշկությամբ զբաղվողները բույսերն օգտագործել են վարակիչ հիվանդությունների կանխարգելման կամ բուժման համար։ Վերջին տարիներին մեծ հետաքրքրություն է առաջացել բնական միացություններից այսպես կոչված հակաբիոտիկ-ոմների (հակաբիոտիկային ակտիվությամբ օժտված բնական միացություններ) նոր տեսակների նույնականացման և հակաբակտերիալ դեղամիջոցների հայտնաբերման ոլորտում նրանց կիրառման ուղղությամբ։ Ֆիտոքիմիկատները կամ ֆիտոքիմիական միացությունները բույսերի կենսաբանորեն ակտիվ միացություններ են։ Որոշ ֆիտոքիմիկատներ պարունակում են տանիններ, ալկալոիդներ, տերպենոիդներ և ֆլավոնոիդներ, որոնք դրսևորում են հակաբակտերիալ ակտիվություն։ Որոշ հակաօքսիդանտային դիետիկ հավելումներ նույնպես պարունակում են ֆիտոքիմիկատներ (պոլիֆենոլներ), որոնցից է խաղողի կորիզի մզվածքը և ցուցաբերում են in vitro հակաբակտերիալ հատկություններ։ Ֆիտոքիմիկատները կարող են ճնշել պեպտիդոգլիկանի սինթեզը, վնասել մանրէների թաղանթային կառույցները, փոփոխել բակտերիալ թաղանթի մակերևույթի հիդրոֆոբությունը, ինչպես նաև փոփոխել քվորում զգայունությունը։ Վերջին տարիներին հակաբիոտիկային կայունության ավելացմանը զուգընթաց ուսումնասիրվում է բուսական ծագման նոր հակաբիոտիկների պոտենցիալը։

Նոր հակաբիոտիկների ստացում

Առողջապահության Համաշխարհային Կազմակերպության և Ամերիկայի վարակիչ հիվանդությունների ընկերության տվյալներով թույլ հակաբիոտիկները չհամապատասխանելով բակտերիային, մեծացնում են կայունության զարգացման հնարավորությունը։ Ամերիկայի վարակիչ հիվանդությունների ընկերության զեկույցում նշվում է, որ տարվա կտրվածքով առևտրաշուկա ներմուծվող նոր հակաբիոտիկների թիվը նվազեցվել է և նույնականացվել են գրամ-բացասական բացիլների նկատմամբ յոթ հակաբիոտիկներ, որոնք գտնվում են կլինիկական փորձարկումների 2-րդ և 3-րդ փուլերում։ Սակայն այս դեղամիջոցներն ուղղված չեն գրամ-բացասական բացիլների ամբողջ տիրույթի տեսակների կայունության դեմ։ ԱՀԿ 51-րդ նոր թերապևտիկ կազմավորումների համաձայն 2017թ․ մայիսի դրությամբ հակաբիոտիկները, այդ թվում նրանց համակցումները, գտնվում են կլինիկական փորձարկումների 1-3-րդ փուլերում։ Վերջին տարիներին բազմակի դեղամիջոցային կայունությամբ ախտածինների թիրախային բուժումը բարելավվել է կլինիկական փորձարկումներից հետո դեպի առևտրաշուկա հակաբիոտիկների նոր դասերի բացթողնման արդյունքում։ Դրանցից են օքսազոլիդինոնները և ցիկլիկ լիպոպեպտիդները։ Սակայն, այս հակաբիոտիկների նկատմամբ կայունության առաջացումը նույպես հավանական է, ուստի այդ ախտածինների նկատմամբ նոր հակաբիոտիկների ստացումը դեռևս առաջնային կարևորություն ունի։ Գրամ-բացասական բակտերիաներին թիրախավորող վերջին դեղամիջոցներն ուղղված են հատուկ միկրոօրգանիզմների կամ կայունությամբ օժտված հատուկ տիպերի նկատմամբ արդեն գոյություն ունեցող դեղամիջոցների վերագործարկմանը։

Վերջին յոթ տարիներին ճանաչում են ստացել առևտրաշուկա ներմուծված մի քանի հակաբիոտիկներ։ Դրանցից են մաշկի և մաշկային կառուցվածքների սուր բակտերիալ վարակի և փակ խմբերում ձեռքբերովի բակտերիալ թոքաբորբի բուժման համար կիրառության մեջ դրված ցեֆտարոլինը (ցեֆալոսպորիններից) և օրիտավանսինը, թելավանսինը (լիպոգլիկոպեպտիդներ)։ Լիպոգլիկոպեպտիդներից դալբավանցինը և օքսազոլիդինոններից թեդիզոլիդը նույնպես հաստատվել են մաշկի և մաշկային կառուցվածքների սուր բակտերիալ վարակի բուժման համար։ Նեղ տիրույթի մակրոցիկլիկ հակաբիտիկներից առաջինը՝ ֆիդաքսոմիցինը, ընդունվել է C. difficile-ի առաջացրած կոլիտի բուժման համար։ Նոր ցեֆալոսպորին-լակտամազ արգելակիչային համակցումները, ինչպես նաև ցեֆտազիդիմ-ավիբակտամը և ցեֆտոլոզան-ավիբակտամն ընդունվել են միզուղիների և ներորովայնային վարակների բուժման համար։

Streptomyces-ի հետազոտություններից ակնկալվում է նոր հակաբիոտիկների ստացում, այդ թվում մետիցիլինի նկատմամբ կայունությամբ օժտված Staphylococcus aureus-ի և հաճախակի օգտագործվող դեղամիջոցների նկատմամբ կայուն այլ վարակների բուժման համար։ Կենսատեխնոլոգիայի և կենսաբանական գիտությունների հետազոտական խորհրդի աջակցությամբ Ջոն Իննի կենտրոնի և Միացյալ Թագավորության համալսարանների ջանքերով, ստեղծվել են ընկերություններ, օրինակ՝ Novacta Biosystems-ը, որտեղ Clostridium difficile վարակների բուժման համար b-տիպի լանտիբիոտիկի հիման վրա մշակել են NVB302 միացությունը, որը գտնվում է փորձարկումների առաջին փուլում։

Այս ոլորտում հնարավոր բարելավումներից մեկը կլինի ամերիկյան Սննդամթերքի և դեղամիջոցների վերահսկման գործականլության կողմից կլինիկական փորձարկումների պարզաբանումը։ Ավելին՝ համապատասխան տնտեսական սպասելիքների առկայությունը կարող է նպաստել դեղագործական ընկերությունների կողմից այս ոլորտում ներդրումների իրականացմանը։ ԱՄՆ-ում հիվանդների բուժման նպատակով հակաբիոտիկների ստացման (ADAPT) նախաձեռնության նպատակը սուպերբակտերիաների ավելացող վնասը հաղթահարելու համար հակաբիոտիկների արագ ստացումն է։ Այս նախաձեռնության շրջանակներում FDA-ը կյանքի համար վտանգավոր վարակների բուժման համար նախատեսված հակաբիոտիկները և հակասնկային միջոցները կարող է հաստատել՝ հիմնվելով ավելի քիչ թվով կլինիկական փորձարկումների վրա։ Հիվանդությունների վերահսկման և կանխարգելման կենտրոններն իրականացնում են հակաբիոտիկների օգտագործման և զարգացող կայունության մոնիթորինգ, այնուհետև ներկայացնում են տվյալները։ Առողջապահության մասնագետների համար ճշգրիտ տվյալների աղբյուր է հանդիսանում FDA-ի կողմից հակաբիոտիկների մակնշման գործընթացը՝ «Միկրոօրգանիզմների զգայունության չափանիշների բնութագրման թեստավորումը»։ The Pew Charitable Trusts-ի գլխավոր տնօրեն Ալլան Կուկելի խոսքով․ «ADAPT նախաձեռնությունը կլինիկական փորձարկումներն ավելի իրականանալի կդարձնի, եթե դեղարտադրողներին թույլատրվի հիմնվել ավելի քիչ տվյալների վրա և հստակեցվի FDA-ի դերը դեղամիջոցների կիրառման ռիսկի/օգտակարության հաշվարկման գործընթացում»։