Mikofenolati: Komponim kimik

Ajo u prezantua fillimisht si prodrug mycophenolate mofetil (MMF, emri tregtar CellCept) për të përmirësuar bioavailability oral. Kohët e fundit, kripë mikofenolat natriumi (emri tregtar Myfortic) gjithashtu është futur.

Mycophenolate mofetil

Clinical data
Trade names	CellCept
AHFS/Drugs.com	Stampa:Drugs.com
[[Regulation of therapeutic goods |Stampa:Engvar data]]	EU EMA: by INN US FDA: Mycophenolate_mofetil
ATC code	L04AA06 (WHO)
Identifiers
IUPAC name 2-Morpholin-4-ylethyl (E)-6-(4-hydroxy-6-methoxy-7-methyl-3-oxo-1H-2-benzofuran-5-yl)-4-methylhex-4-enoate
CAS Number	128794-94-5[CAS]
PubChem CID	5281078
DrugBank	DB00688Stampa:Drugbankcite
ChemSpider	4444535
KEGG	C07908
ChEBI	CHEBI:8764 N
ChEMBL	ChEMBL1456
CompTox Dashboard (EPA)	DTXSID4041070
ECHA InfoCard	100.041.912
Chemical and physical data
Formula	C23H31NO7
Molar mass	433.49474 g/mol g·mol−1
3D model (JSmol)	Interactive image
SMILES CC1=C(C(=C(C2=C1COC2=O)O)CC=C(C)CCC(=O)OCCN3CCOCC3)OC
InChI InChI=1S/C23H31NO7/c1-15(5-7-19(25)30-13-10-24-8-11-29-12-9-24)4-6-17-21(26)20-18(14-31-23(20)27)16(2)22(17)28-3/h4,26H,5-14H2,1-3H3/b15-4+Stampa:Stdinchicite Key:RTGDFNSFWBGLEC-SYZQJQIISA-NStampa:Stdinchicite
Stampa:Xmark (what is this?)  (verify)

Zbuluar nga shkencëtari italian Bartolomeo Gosio në vitin 1893, acidi mikofenolik ishte antibiotik i parë që sintetizohej në formë të pastër dhe të kristaltë. Por aplikimi i tij mjekësor u harrua derisa dy shkencëtarë amerikanë CL Alsberg dhe OM Black e risinktojnë atë në vitin 1912 dhe i dha emrin e saj kimik. Përfundimisht u zbulua se ishte një ilaç që vepronte me spectrum të gjerë që kishte veti antivirale, antifungale, antibakteriale, antikancerike dhe antipsoraze. Medikamenti klinik i përdorshëm Cellcept u zhvillua nga gjenetisti i Afrikës së Jugut Anthony Allison dhe bashkëshortja e tij Elsie M. Eugui. Ajo u miratua për herë të parë në Shtetet e Bashkuara në 1995 për përdorim në transplantin e veshkave .

Mikofenolati përdoret për parandalimin e refuzimit të transplantit të organeve . Micofenolati mofetil tregohet për parandalimin e refuzimit të transplantit të organeve në të rriturit dhe refuzimin e transplantit të veshkave tek fëmijët mbi 2 vjet; ndërsa mikofenolat natriumi është treguar për parandalimin e refuzimit të transplantit të veshkave tek të rriturit. Mikofenolati natriumi është përdorur gjithashtu për parandalimin e refuzimit në transplantet e mëlçisë, zemrës ose mushkërive tek fëmijët më të vjetër se dy vjet. Ajo përdoret gjithashtu për fibroze retroperitoneale së bashku me një numër medikamentesh të tjera.

Një imunosupresant që ka zvogëluar incidencën e refuzimit akut në marrësit e transplantit të ngurtë, mikofenolati përdoret gjithnjë e më shumë si një trajtim i kursyer i steroideve në sëmundjet autoimune dhe çrregullime të ngjashme imune të ndërmjetme, përfshirë sëmundjen e Behçet, pemfigus vulgaris, lupus erythematosus sistemik i papërpunuar, imunoglobulin Një nefropati, vasculitide të vogla enësh dhe psoriasis .

Aplikimi i saj në rritje në trajtimin e nefritit lupus ka treguar përgjigje më të shpeshtë të plotë dhe komplikime më të shpeshta krahasuar me terapinë me ciklofosfamid bolus, një regjim me rrezikun e shtypjes së palcës së eshtrave, infertilitetit dhe keqdashje. Puna e mëtejshme që trajton terapinë e mirëmbajtjes demonstroi mikofenolat superiorë ndaj ciklofosfamidit, përsëri në drejtim të reagimit dhe efekteve anësore. Walsh propozoi që mikofenolati duhet të konsiderohet si një terapi fillestare për trajtimin e nefritit lupus tek njerëzit pa mosfunksionim të veshkave.

Krahasimi me agjentët e tjerë

Krahasuar me azathioprine ka incidencë më të lartë të diarresë, dhe nuk ka dallim në rrezikun e ndonjë efekti anësor tjetër. Acidi mikofenolik është 15 herë më i shtrenjtë se azatioprini. Roli i saktë i mikfenolatit vs azatioprine ende nuk është vendosur përfundimisht.

Reaksionet e zakonshme të drogës (≥ 1% e pacientëve) të shoqëruara me terapinë me miofenolat përfshijnë diarre, vjellje, dhimbje të përbashkët; infeksionet, leukopenia dhe / ose anemia reflektojnë natyrën imunosupresive dhe mielosupresive të drogës. Natriumi i mikofenolës është gjithashtu i lidhur zakonisht me lodhje, dhimbje koke, kollitje dhe / ose probleme të frymëmarrjes. Administrimi intravenoz (IV) i mikofenolat mofetil gjithashtu lidhet zakonisht me thrombophlebitis dhe trombozë . Efektet negative të pakta (0.1-1% të pacientëve) përfshijnë ezofagitin, gastrin, hemoragjinën e traktit gastrointestinal dhe / ose infeksionin invaziv të citomegalovirusit (CMV). Më rrallë ndodh fibroza pulmonare ose neoplazia e ndryshme: melanoma, limfoma, malignancies të tjera që kanë një dukuri prej 1 në 20 në 1 në 200, varësisht nga lloji, me neoplazinë në lëkurë që është vendi më i zakonshëm.   Disa raste të apasisë së qelizave të kuqe të pastër (PRCA) janë raportuar gjithashtu.

Administrata Amerikane e Ushqimit dhe Barnave (FDA) ka lëshuar një paralajmërim se pacientët në mikofenolat mofetil dhe acid micophenolic janë në rritje të rrezikut të infeksioneve oportune, të tilla si aktivizimi i infeksioneve latente virale, duke përfshirë herpes infeksionet e tjera, citomegalovirus dhe virusin BK nefropati. Përveç kësaj, FDA po heton 16 pacientë që kanë zhvilluar një sëmundje të rrallë neurologjike gjatë marrjes së drogës. Kjo është një infeksion viral i njohur si leukoencefalopati progresive multifocale ; sulmon trurin dhe zakonisht është fatal.

Acidi mikofenolik shoqërohet me abort dhe me keqformime kongjenitale kur përdoret gjatë shtatëzanisë dhe duhet të shmanget sa herë që të jetë e mundur nga gratë që përpiqen të krijojnë.

Intoleranca e GI në rreth 10% të pacientëve që marrin mykofenolat mofetil mund të kapërcehen kryesisht duke zëvendësuar atë me natriumin mikofenol ose azatioprin.   ^{[ citim i nevojshëm ]}

Testet e gjakut

Ndër efektet më të zakonshme të kësaj droge është rritja e niveleve të kolesterolit në gjak. Mund të ndodhin ndryshime të tjera në kimikun e gjakut si hypomagnesemia, hipokalcemia, hyperkalemia dhe një rritje në azotin e gjakut (BUN).

Purinat mund të sintetizohen de novo duke përdorur ribozën 5-fosfat ose mund të shpëtohen nga nukleotidet e lira. Acid mikofenolik është një inhibitor i fuqishëm, i kthyeshëm dhe jo konkurrues i dehidrogjenazës inozinë -5'-monofosfat (IMPDH), një enzimë esenciale për sintezën de novo të guanozin-5'-monofosfat (GMP) nga inozinë-5'-monofosfat (IMP ). Ndalimi i IMPDH ndikon veçanërisht tek limfocitet pasi ato mbështeten pothuajse ekskluzivisht në sintezën de novo purine. Në të kundërt, shumë lloje të qelizave përdorin të dyja rrugët, dhe disa qeliza, të tilla si neuronet e diferencuar terminalisht, varen plotësisht nga rikuperimi i nukleotidës purine. Kështu, përdorimi i acidit mikofenolik çon në një ndalim relativisht selektiv të replikimit të ADN-së në qelizat T dhe qelizat B.

Mikofenolat mund të rrjedhin nga kërpudhat Penicillium stoloniferum, P. brevicompactum dhe P. echinulatum . Mikofenolate mofetil metabolizohet në mëlçi në acidin mykofenik të pjesës aktive. Ajo pengon inosine monofosfat dehydrogenase, enzimë që kontrollon shkallën e sintezës së monofosfat guanine në rrugën de novo të sintezës purine të përdorur në përhapjen e limfociteve B dhe T. Qelizat e tjera rimarrin purinat nëpërmjet një rruge të veçantë shpëtimi dhe kështu janë në gjendje të ikin nga efekti.

Mikofenolati është i fuqishëm dhe mund të, në shumë kontekste, të përdoret në vend të vjetër anti-proliferative azatioprine . Zakonisht përdoret si pjesë e një regjimi tre-përbërës të imunosupresantëve, duke përfshirë edhe një inhibitor calcineurin ( ciklosporin ose tacrolimus ) dhe një glukokortikoid ( prednisolon ose prednisone).

Mofetil mikofenolat është morfolino ester Stampa:Zwnj i acidit mycophenolic; ester maskon grupin karboksil . Mikofenolat mofetil raportohet të ketë vlera pKa prej 5.6 për morfolinë dhe 8.5 për grupin fenol.

Acidi i mikofenolit u zbulua nga shkencëtari italian Bartolomeo Gosio . Gosio mblodhi kërpudhat nga misri i prishur dhe e quajti Penicillium glaucum . (Lloji tani quhet P. brevicompactum . ) Në 1893 ai gjeti se kërpudhat kishin aktivitet antibakterial. Në vitin 1896 ai izoloi kristalet e kompleksit, të cilat ai demonstroi me sukses si përbërës aktiv antibakterial kundër bakterit antraks . Ky ishte antibiotiku i parë që u izolua në formë të pastër dhe të kristaltë. Por zbulimi u harrua. Ajo u rizbulua nga dy shkencëtarë amerikanë CL Alsberg dhe OM Black në vitin 1912, dhe i dha emrin acid mickofenik. Përbërja u demonstrua përfundimisht që kishte aktivitete antivirale, antifungale, antibakteriale, antikancer dhe antipsoriasis. Megjithëse nuk është komercializuar si antibiotik për shkak të efekteve të saj të dëmshme, përbërja e modifikuar e saj (derivat ester) është një ilaç i miratuar imunosupresiv në transplantin e veshkave, zemrës dhe mëlçisë dhe është tregtuar nën markat CellCept (mycophenolate mofetil nga Roche ) dhe Myfortic mikofenolat natriumi nga Novartis ).

Cellcept u zhvillua nga një gjenetist i Afrikës së Jugut Anthony Allison dhe bashkëshortja e tij Elsie M. Eugui. Në vitet 1970, ndërsa punonte në Këshillin e Kërkimeve Mjekësore, Allison hetoi shkaqet biokimike të mungesës së imunitetit tek fëmijët. Ai zbuloi shtegun metabolik që përfshin një enzimë, inozinë monofosfat dehidrogjenazë, e cila është përgjegjëse për përgjigjen e padëshiruar imune në sëmundjet autoimune, si dhe për refuzimin imun në transplantimin e organeve . Ai konceptonte një ide se nëse zbulohet një molekulë që mund të bllokojë enzimin, atëherë do të bëhet një ilaç imunosupresiv që mund të përdoret për sëmundjet autoimune dhe transplantimin e organeve. Në vitin 1981 ai vendosi të shkojë për zbulimin e drogës dhe iu afrua disa kompanive farmaceutike, të cilat e kthyen atë një nga një pasi nuk kishte njohuri parësore për kërkimin e drogës. Megjithatë, Syntex i pëlqente planet e tij dhe e kërkoi që të bashkohej me kompaninë me gruan e tij. Ai u bë Vice President për hulumtimin. Në një nga eksperimentet e tyre Allisons përdor një përbërës antibacterial, mycophenolate mofetil, i cili u braktis në përdorim klinik për shkak të efekteve të tij të dëmshme. Ata zbuluan se kompleksi kishte aktivitet imunosupresiv. Ata sintetizuan një variant kimik për rritjen e aktivitetit dhe reduktuan efektet negative. Më pas ata demonstruan se ishte e dobishme në transplantimin e organeve në minjtë eksperimentale. Pas gjyqeve të suksesshme klinike, kompleksi është miratuar për përdorim në transplantim të veshkave nga Food and Drug Administration e SHBA, më 3 maj 1995, dhe u komercializuar nën emrin e markës CellCept.

Mikofenolate mofetil ka filluar të përdoret në menaxhimin e çrregullimeve auto-imune siç janë purpura idiopatike trombocitopenike (ITP), lupus erythematosus sistemik (SLE), skleroderma (skleroza sistemike ose SSc) dhe pemfigus vulgaris (PV) me sukses për disa pacientë .

Aktualisht po përdoret gjithashtu si një terapi afatgjatë për mbajtjen e remitancës së granulomatozës me polyangiitis, ndonëse deri më tani, studimet e kanë gjetur atë më të ulët se azatioprine. Është gjetur një kombinim i mikofenolatit dhe ribavirinës për të ndaluar infeksionin dhe riprodhimin e virusit të dengutit në vitro .