Proteína G

Non confundir coa proteína bacteriana G (ver Proteína G (Streptococcus)).

As proteínas G funcionan como interruptores moleculares. As súas actividades están reguladas por factores que controlan a súa capacidade de unirse e hidrolizar a guanosina trifosfato (GTP) a guanosina difosfato (GDP). Cando se unen ao GTP, están "encendidos" (en "on"), e cando se unen ao GDP, están "apagados" (en "off"). As proteínas G pertencen a un grande grupo de proteínas chamadas GTPases.

Hai dúas clases de proteínas G. Unhas son GTPases pequenas monoméricas, mentres que as outras forman e funcionan como complexos de proteína G heterotrimérica. Estas últimas son complexos constituídos por subunidades alfa (α), beta (β) e gamma (γ). Ademais, as subunidades beta e gamma poden formar un complexo estable dímero denominado complexo beta-gamma.

As proteínas G localizadas dentro da célula son activadas polos receptores acoplados á proteína G (GPCRs) que abranguen todo o grosor da membrana. A un dominio do GPCR localizado fóra da célula únense moléculas de sinalización. Á súa vez, un dominio do GPCR intracelular activa a proteína G. A proteína G activa despois unha fervenza de eventos posteriores de sinalización que finalmente causan un cambio no funcionamento da célula. O receptor acoplado á proteína G e as proteínas G traballan xuntas na transmisión de sinais procedentes de moitas hormonas, neurotransmisores, e outros factores de sinalización. As proteínas G regulan encimas metabólicos, canles iónicas, transportadores, e outras partes da maquinaria celular, controlando a transcrición, motilidade, contractilidade, e secreción, as cales á súa vez regulan diversas funcións sistémicas como o desenvolvemento embrionario, aprendizaxe e memoria, e a homeostase.

As proteínas G foron descubertas cando Alfred G. Gilman e Martin Rodbell investigaban a estimulación das células con adrenalina. Observaron que cando a adrenalina se unía ao seu receptor, o receptor non estimulaba a actividade de encimas directamente, senón que dito receptor estimulaba primeiro a unha proteína G, a cal, á súa vez, estimulaba os encimas (por exemplo á adenilato ciclase, que produce o segundo mensaxeiro AMP cíclico). Por este descubrimento estes investigadores recibiron o Premio Nobel de Medicina de 1994.

As proteínas G son moléculas importantes na transdución de sinais nas células iniciada nos receptores acoplados á proteína G. "O mal funcionamento das vías de sinalización do GPCR (receptor acoplado á proteína G) está implicado en moitas doenzas, como a diabetes, cegueira, alerxias, depresión, defectos cardiovasculares, e certas formas de cancro. Estímase que un 30% das dianas dos fármacos modernos son GPCRs."

O xenoma humano codifica uns 800 receptores acoplados á proteína G, que poden detectar, segundo os casos, fotóns (luz), hormonas, factores de crecemento, fármacos, e outros ligandos endóxenos. Aproximadamente 150 dos GPCRs que se encontraron no xenoma humano teñen funcións aínda descoñecidas.

As proteínas G poden pertencer a dúas familias de proteínas: as heterotriméricas e as GTPases pequenas. As proteínas G heterotriméricas, ás veces denominadas proteínas G "grandes", son activadas polos receptores acoplados á proteína G e están formados polas subunidades alfa (α), beta (β), e gamma (γ). O segundo tipo son as proteínas G "pequenas" (de 20-25 kDa) que pertencen á superfamilia das proteínas Ras de GTPases pequenas. Estas proteínas son monoméricas e homólogas da subunidade alfa (α) que se encontra nas heterotriméricas, e tamén se unen ao GTP e GDP e están implicadas na transdución de sinais.

Proteínas G heterotriméricas

Hai distintos tipos de proteínas G heterotriméricas, que comparten o mesmo mecanismo de funcionamento. Son activadas en resposta a un cambio de conformación no receptor acoplado á proteína G, intercambian GDP por GTP, e disócianse para activar a outras proteínas na vía de transdución de sinais. Porén, os mecanismos específicos difiren dun tipo a outro.

Mecanismos comúns

 

As proteínas G activadas por receptor están unidas ao lado interno da membrana plasmática. Constan da subunidade G_α e as subunidades estreitamente asociadas G_βγ. Hai moitas clases de subunidades G_α, como son, por exemplo: G_sα (G estimuladora), G_iα (G inhibidora), G_oα (G doutros tipos), G_q/11α, e G_12/13α. Compórtanse de xeito diferente no recoñecemento do efector, pero comparten un mecanismo similar de activación.

Activación

Cando un ligando activa ao receptor acoplado á proteína G, isto induce un cambio conformacional no receptor, que permite que o receptor funcione como un factor de intercambio de nucleótidos de guanina (GEF), que intercambia GTP en lugar de GDP na subunidade G_α, segundo a explicación tradicional do modo de activación da proteína heterotrimérica. Este intercambio activa a disociación da subunidade G_α, unida ao GTP, do dímero G_βγ e do receptor. Porén, están empezando a aceptarse outros modelos que suxiren que hai un rearranxo molecular, reorganización, e formación dun precomplexo de moléculas efectoras. Tanto a G_α-GTP coma a G_βγ poden despois activar diferentes fervenzas de sinalización (ou vías de segundos mensaxeiros) e proteínas efectoras, mentres que o receptor pode activar a outra proteína G máis iniciando outro ciclo.

Terminación

A subunidade G_α hidroliza finalmente o GTP que estaba unido a GDP pola súa actividade encimática inherente, o que lle permite reasociarse con G_βγ e empezar un novo ciclo. Un grupo de proteínas chamadas reguladores da sinalización das proteínas G (RGSs), actúan como proteínas activadoras da GTPase (GAPs), específicas para as subunidades G_α. Estas proteínas actúan acelerando a hidrólise do GTP a GDP e finalizando o sinal transducido. Nalgúns casos, o propio efector pode ter unha actividade GAP intrínseca, o cal axuda a desactivar a vía. Isto é así no caso da fosfolipase C beta, a cal posúe actividade GAP na súa rexión C-terminal. Esta é unha forma alternativa de regulación da subunidade G_α. Porén, hai que salientar que os GAPs de G_α non teñen residuos catalíticos para activar a proteína G_α, senón que funcionan rebaixando a enerxía de activación necesaria para que poida ter lugar a reacción.

Mecanismos específicos

G_αs

G_αs activa a vía dependente de AMPc ao estimular a produción de AMPc a partir de ATP. Isto realízase por estimulación directa do encima asociado a membranas adenilato ciclase. O AMPc actúa como un segundo mensaxeiro que interacciona e activa á proteína quinase A (PKA). A PKA pode despois fosforilar a numerosas moléculas diana augas abaixo da vía.

A vía dependente de AMPc utilízase como unha vía de transdución de sinais de moitas hormonas, entre as que están: ADH, GHRH, GHIH, CRH, ACTH, TSH, LH, FSH, PTH, (co receptor PTH1 en riles e ósos, o receptor PTH2 no sistema nervioso central, ósos, riles e cerebro), calcitonina (co receptor da calcitonina en intestinos, ósos, riles e cerebro), glicagón, hCG e adrenalina.

G_αi

G_αi inhibe a produción de AMPc a partir de ATP.

A insulina funciona a través de proteínas segundo mensaxeiros Gi (inhibitorias).

G_αq/11

G_αq/11 estimula á fosfolipase C beta unida a membranas, a cal despois cliva ao PIP₂ (un fosfoinosítido de membrana) orixinando dous segundos mensaxeiros, o IP3 e o diacilglicerol (DAG). A vía dependente do fosfolípido inositol utilízase como unha vía de transdución de sinais por hormonas como as seguintes: ADH (Vasopresina/AVP), TRH, TSH, anxiotensina II e GnRH.

G_α12/13

• G_α12/13 están implicadas na sinalización pola GTPase da familia Rho (por medio da superfamilia RhoGEF) e controlan a remodelación do citoesqueleto, regulando a migración celular.

G_β

• G_βγ ás veces ten tamén funcións activas, como por exemplo activar e acoplar as canles de potasio de tipo GIRK (G protein-coupled inwardly-rectifying potassium channel).

GTPases pequenas

As GTPases pequenas tamén se unen ao GTP e GDP e interveñen na transdución de sinais. Estas proteínas son homólogas á subunidade alfa (α) presente nas heterotriméricas, pero son monómeros. Son pequenas proteínas de só 20-kDa a 25-kDa que se unen ao GTP. Tamén se denominan GTPases da superfamilia Ras, xa que son homólogas das GTPases Ras.

Para asociarse coa capa interna da bicapa lipídica da membrana plasmática, moitas proteínas G e pequenas GTPases son lipidadas, é dicir, modificadas covalentemente coa adición de lípidos. A lipidación pode ser unha miristoilación, palmitoilación ou prenilación.

Ligazóns externas

• GTP-Binding Proteins Medical Subject Headings (MeSH) na Biblioteca Nacional de Medicina dos EUA.