Un oncoxene é un xene que ten a potencialidade de causar cancro.
En células tumorais, estes xenes están a miúdo mutados ou expresados a altos niveis. O xene que funcionaba normalmente a partir do cal se orixinou o oncoxene (ao alterarse xeneticamente ou na súa expresión) denomínase protooncoxene. A proteína que se orixina a partir do oncoxene denomínase oncoproteína.
A maioría das células normais sofren unha forma programada de morte rápida (apoptose) cando as súas funcións esenciais están alteradas. Os oncoxenes activados poden causar que as células que estaban destinadas á apoptose sobrevivan e proliferen. A maioría de oncoxenes requiren para causar cancro un paso adicional, como que haxa mutacións noutro xene, ou factores ambientais, como infeccións virais. Desde a década de 1970, identificáronse ducias de oncoxenes que actúan en cancros humanos. Moitos fármacos contra o cancro teñen como diana as proteínas codificadas por oncoxenes.
O descubrimento e coñecemento dos oncoxenes confirmou que o cancro é unha doenza xenética coas seguintes matizacións:
A primeira teoría sobre os oncoxenes formulouna o físico danés Niels Henrik Arley arredor de 1950, pero foi rexeitada polo seus contemporáneos que a consideraban sen sentido. Posteriormente o termo "oncoxene" foi reutilizado en 1969 polos científicos do Instituto Nacional do Cancro dos Estados Unidos, George Todaro e Robert Heubner.
O primeiro oncoxene confirmado descubriuse en 1970 e denominouse src. O src foi descuberto nun retrovirus de polo. Experimentos realizados polo Dr. G. Steve Martin da Universidade de California, Berkeley demostraron que o src era en realidade o oncoxene do virus. A primeira secuencia de nucleótidos do v-src obtivérona en 1980 A. P. Czernilofsky et al.
En 1976 os Drs. Dominique Stehelin, J. Michael Bishop e Harold E. Varmus da Universidade de California, San Francisco demostraron que os oncoxenes eran protooncoxenes activados, que se encontran en moitos organismos incluíndo os humanos. Por este descubrimento, que probaba a "teoría do oncoxene" de Todaro e Heubner, Bishop e Varmus foron galardoados co Premio Nobel de Medicina en 1989.
As oncoproteínas son aquelas proteínas que están codificadas por un oncoxene e xogan un papel importante na regulación ou a síntese de proteínas ligadas ao crecemento de células tumorixénicas. Algunhas oncoproteínas son usadas como marcadores de tumores.
Un protooncoxene é un xene normal que, debido aos procesos celulares nos que intervén que poden afectar á proliferación celular, pode converterse en oncoxene debido a mutacións ou a un incremento da súa expresión. Outros xenes que non interveñen neses procesos (non afectan á proliferación celular), aínda que estean mutados, non orixinan oncoxenes (nin, por tanto, cancro) e non se consideran protooncoxenes. A proteína que está codificada por un oncoxene denomínase oncoproteína. Os protooncoxenes codifican proteínas que axudan a regular o crecemento celular e a diferenciación. Os protooncoxenes están xeralmente implicados na transdución de sinais e na execución de sinais mitoxénicos, normalmente por medio dos seus produtos proteicos. Cando se activa, un protooncoxene (ou o seu produto) convértese nun oncoxene, é dicir, un axente indutor de tumores. Exemplos de protooncoxenes son: RAS, WNT, MYC, ERK, e TRK. O xene MYC está implicado no linfoma de Burkitt, que se orixina cando unha translocación cromosómica move unha secuencia amplificadora (enhancer) ás proximidades do xene MYC. O xene MYC codifica factores de transcrición moi utilizados. Cando a secuencia amplificadora está situada nun lugar incorrecto, estes factores de transcrición prodúcense nunha proporción moito maior da normal. Outro exemplo de oncoxene é o xene Bcr-Abl que se encontra no cromosoma Filadelfia, un fragmento de material xenético anormal que está presente nos casos de leucemia mieloxénica crónica e que se orixina pola translocación de fragmentos desde os cromosomas 9 e 22. O xene Bcr-Abl codifica unha tirosina quinase, a cal é constitutivamente activa, o que dá lugar a unha proliferación celular incontrolada (véxase máis abaixo).
Nalgúns casos, os oncoxenes de orixe viral proceden en realidade e xenes celulares que nalgún momento foron secuestrados polo virus e mutaron, dando como resultado un xene con potencialidade canceríxena. Á forma viral ou maligna do oncoxene se lle antepón un v (v-src, por exemplo no caso do sarcoma de Rous) e á forma benigna, normal ou celular se lle antepón un c (c-src). Un gran número de oncoxenes identificados en retrovirus entra dentro deste grupo, por exemplo os oncoxenes abl, erb-B, fes, fms, fos/jun, kit, raf, myc, H-ras, K-ras, rel e sis, ademais do xa mencionado src.
O protooncoxene pode converterse en oncoxene por medio de modificacións relativamente pequenas. Hai varios métodos básicos de activación destes xenes:
A expresión de oncoxenes pode ser regulada por microARNs (miRNAs), que son pequenos ARNs de 21 a 25 nucleótidos de lonxitude que controlan a expresión de xenes ao regulalos á baixa. As mutacións nestes microARNs (coñecidas como oncomires) poden causar a activación de oncoxenes. Os ARNm antisentido poderían teoricamene utilizarse para bloquear este efecto oncoxénico.
Ademais o estado de metilación do ADN pode afectar ao comportamento dos oncoxenes. Estímase que entre un 2 e un 7% dos residuos de citosina do ADN están metilados. Cando os grupos metilo (CH3) se localizan en secuencias de ADN promotoras de xenes, a iniciación da transcrición está mecanicamente interferida, e o grao de transcrición é inversamente proporcional á metilación. A diminución de grupos metilo (hipometilación) nas bases de citosina dunha secuencia promotora dun protooncoxene, activa a súa transcrición e a posible transformación maligna a un oncoxene.
Hai varios sistemas para clasificar os oncoxenes, pero non hai aínda un estándar aceptado universalmente.
Comunmente utilízanse varias caegorías:
Categoría | Exemplos | Cancros | Funcións do xene |
Factores de crecemento, ou mitóxenos | c-Sis | glioblastomas, fibrosarcomas, osteosarcomas, carcinomas de mama, e melanomas | induce a a proliferación celular. |
Tirosina quinases de receptores | receptor do factor de crecemento epidérmico (EGFR), receptor do factor de crecemento derivado de plaquetas (PDGFR), e receptor do factor de crecemento endotelial vascular (VEGFR), HER2/neu | cancro de mama, tumores estromais gastrointestinais, cancro de pulmón de células non pequenas e cancro de páncreas | transduce sinais para o crecemento e diferenciación celulares |
Tirosina quinases citoplasmáticas | familia do Src, familia do Syk-ZAP-70, e familia da BTK de tirosina quinases, o xene Abl no cromosoma Filadelfia da leucemia mielóxena crónica | cancros de mama e colorrectais, melanomas, cancros de ovario, cancro gástrico, cancros de cabeza e pescozo, cancro pancreático, cancro de pulmón, cacros de cerebro, e cancros de sangue | mediadores nas respostas e na activación de receptores para a proliferación, migración, diferenciación, e supervivencia celulares |
Serina/treonina quinases citoplasmáticas e as súas subunidades reguladoras | quinase Raf, e quinases dependentes de ciclina (por causa da súa sobreexpresión) | melanoma maligno, cancro tiroide papilar, cancro colorrectal, e cancro de ovario | implicado no desenvolvemento do organismo, regulación do ciclo celular, proliferación celular, diferenciación, supervivencia das células, e apoptose |
GTPases reguladoras | proteína Ras | adenocarcinomas de páncreas e colon, tumores tiroides, e leucemia mieloide | implicados na sinalización dunha vía principal que orixina a proliferación celular. |
Factores de transcrición | xene myc | linfomas de célula T malignos e leucemias mieloides agudas, cancro de mama, cancro pancreático, retinoblastoma, e cancro de pulmón de células pequenas | regulan a transcrición de xenes que inducen a proliferación celular |
Información máis detallada sobre a Táboa anterior:
Os oncoxenes poden codificar proteínas que actúan a diferentes niveis da fervenza de sinalización que activa a proliferación celular:
Neste caso, os oncoxenes forzan a célula a producir un exceso de factores de crecemento; estes factores inflúen non só sobre as células veciñas, senón que ademais poden activar a proliferación das células que os produciron:
Prodúcense versións oncoxénicas de receptores celulares para factores de crecemento, que transmiten un sinal de proliferación cara ao interior celular en ausencia de factores de crecemento no exterior:
Xéranse versións oncoxénicas de proteínas citoplásmicas da fervenza de sinalización que se manteñen activas sempre:
Prodúcense versións oncoxénicas de factores de transcrición ou secuencias asociadas que funcionan continuamente:
Aínda que os xenes nucleares teñen a capacidade de perpetuar a proliferación celular, non teñen a capacidade de formar tumores malignos. Para adquiriren a capacidad tumoroxénica é preciso que se produza a activación dun segundo oncoxene, xeralmente citoplasmático, polo que para que apareza un tumor maligno cómpre a activación de varios oncoxenes.
This article uses material from the Wikipedia Galego article Oncoxene, which is released under the Creative Commons Attribution-ShareAlike 3.0 license ("CC BY-SA 3.0"); additional terms may apply (view authors). Todo o contido está dispoñible baixo a licenza CC BY-SA 4.0, agás que se indique o contrario. Images, videos and audio are available under their respective licenses.
®Wikipedia is a registered trademark of the Wiki Foundation, Inc. Wiki Galego (DUHOCTRUNGQUOC.VN) is an independent company and has no affiliation with Wiki Foundation.