Hepatitis: Malaltia inflamatòria que afecta el fetge

El nom prové del grec hepar (ἧπαρ), l'arrel es hepato- (ἡπατ-), fetge, i el sufix -itis, que significa «inflamació». La condició pot ser autolimitada (curació per si mateixa) o pot progressar cap a la fibrosi (cicatrització reactiva) del fetge i a la cirrosi hepàtica en casos crònics.

Hepatitis

Fotomicrografia d'una hepatitis alcohòlica, evident pels canvis de vacuolització greixosa, la necrosi cel·lular i els cossos de Mallory.
Virus de l'hepatitis A
Tipus	hepatopatia, inflamació, liver symptom (en) i malaltia
Especialitat	gastroenterologia, hepatologia, infectologia, medicina interna i medicina familiar
Clínica-tractament
Símptomes	icterícia, anorèxia, dolor abdominal i hepatomegàlia
Exàmens	anàlisi de sang i biòpsia hepàtica
Medicació ledipasvir/sofosbuvir, Ribavirina, peginterferon alfa-2b (en) , peginterferon alfa-2a (en) i sofosbuvir
Patogènia
Afecta	fetge
Causat per	virus de l'hepatitis B, alcoholisme, intoxicació, autoimmunitat, Hepatitis delta virus, virus de l'hepatitis A, virus de l'hepatitis C i virus de l'hepatitis E
Causa de	cirrosi hepàtica
Classificació
CIM-11	DB97
CIM-10	K75.9
CIM-9	573.3
CIAP	D72
Recursos externs
Enciclopèdia Catalana	0113857
DiseasesDB	20061
MedlinePlus	001154
MeSH	D006505
UMLS CUI	C0019158, C0149519, C0019189, C0001308 i C0019158
DOID	DOID:2237

L'hepatitis pot passar amb símptomes subclínics (mínims, inespecífics i de curta durada) o sense cap símptoma; però sovint causa icterícia, anorèxia (falta de gana) i malestar general. L'hepatitis és «aguda» si dura menys de sis mesos i «crònica» quan persisteix més temps. La forma «fulminant» és la que cursa amb necrosi massiva del fetge, greus trastorns de la coagulació i encefalopatia hepàtica en pocs dies (de 0 a14, segons alguns autors), sense lesió hepàtica anterior. El seu pronòstic és dolent i pot requerir un trasplantament hepàtic.

Els virus del grup conegut com a «virus de l'hepatitis» (hepatotròpics) són els que causen més casos d'hepatitis a tot el món. També poden provocar hepatitis les toxines, les substàncies químiques (sobretot l'alcohol, alguns medicaments i compostos presents en algunes plantes), altres infeccions i les malalties autoimmunitàries.

L'hepatitis és una malaltia coneguda des de fa mil·lennis per moltes cultures, amb diverses denominacions. Estudis sobre la filogènia del virus i de paleogenètica humana indiquen que l'hepatitis B ha afectat els humans des de fa uns 33.600 anys (datació que concorda amb l'origen dels primers humans no africans). Algunes soques del virus de l'hepatitis B (VHB) presents a goril·les i altres primats no humans podrien ser resultat de transmissions interespecífiques de fa uns 6.100 anys. L'expansió d'aquest tipus d'hepatitis coincideix amb les migracions dels diferents grups d'humans al llarg de desenes de milers d'anys. El VHB circulava per Europa fa 7.000 anys amb una estructura genòmica semblant a la dels moderns virus de l'hepatitis B humana. S'ha identificat el VHB en mostres de diversos individus europeus, pertanyents a l'edat del bonze i l'edat mitjana. Existeixen referències de casos d'icterícia a la Xina uns mil anys aC i a Babilònia cap el 500 aC.

En el món occidental fou descrita per primera vegada en el Corpus Hippocraticum, com «icterícia epidèmica», cap a l'any 400 aC. Es recomanava un tractament amb melikraton (hidromel). Hipòcrates pensava que la seva causa era un excés de «bilis negra», que es presentava sovint a la tardor i que el dejuni millorava el curs de la malaltia abans de la «crisi» (fase de resolució del procés). Al segle viii el Papa Zacaries en una carta a Bonifaci, arquebisbe de Magúncia, va ordenar la quarantena de les persones amb icterícia per tal d'evitar l'expansió de la malaltia a la ciutat, ja que era considerada d'origen infecciós.

S'ha identificat el genoma de VHB, genotip C2, en una mòmia infantil coreana del segle xvi corresponent a la segona etapa de la dinastia Joseon.

Durant molts anys, l'hepatitis infecciosa fou anomenada «icterícia catarral», a causa de les observacions de Bamberger (1855) i Virchow (1865), que van atribuir la seva etiologia a una obstrucció mucosa del colèdoc.

S'estima que, durant la Segona Guerra Mundial, uns 15 milions de persones varen patir hepatitis aguda.

El descobriment, l'any 1965, de l'antigen Austràlia (HBsAg) per Baruch Blumberg, fou una fita clau en l'estudi de les hepatitis. El 1970, David Dane (1923–1998) i el seu equip londinenc de viròlegs van descriure per primera vegada el virió de l'hepatitis B, i van aconseguir posteriorment grans avenços en el coneixement de la història natural del VHB i de les seves vies de transmissió.

L'any 1973, mitjançant microscòpia electrònica de les femtes de pacients afectats d'hepatitis A en fase aguda, Feinstone i els seus col·laboradors hi identificaren unes partícules esfèriques de 27 nanòmetres de diàmetre. L'estudi serològic va revelar que aquelles partícules eren específiques per a aquesta malaltia i en tots els pacients amb hepatitis A es va trobar la mateixa resposta antigènica. Aquells resultats indicaven que havien trobat l'agent causal de l'hepatitis A. La descoberta del virus de l'hepatitis C (VHC) va fer-la, el 1988, un investigador de l'empresa californiana de biotecnologia Chiron, en col·laboració amb els Centres per al Control i Prevenció de Malalties (CDC, de l'anglès Centers for Disease Control and Prevention) dels Estats Units.

 

 

 

Hepatitis A

L'hepatitis A és una malaltia del fetge causada pel virus de l'hepatitis A (VHA). Es transmet pel contacte amb deposicions d'un altre malalt, per falta d'higiene a la llar o bé a causa del consum d'aliments contaminats i rentats deficientment (com ara verdures regades amb aigües no tractades o en contacte amb vectors, com mosques o paneroles). Pot afectar qualsevol individu i tenir caràcter epidèmic en aquells llocs que no compten amb tractament adequat de les aigües fecals. En països més desenvolupats l'hepatitis A afecta principalment casos aïllats d'individus, tot i que hi ha hagut epidèmies que han afectat múltiples àrees en el passat. Si bé avui en dia hi ha vacunes que poden prevenir-la, les condicions de sanejament ambiental, el control de qualitat dels aliments (el virus resisteix el fumatge i la congelació d'aliments), el seguiment mèdic dels treballadors industrials que els manipulen, les normes d'higiene a l'interior de la llar o dels establiments d'hostaleria, són la forma més eficaç d'evitar el seu desenvolupament.

L'hepatitis A presenta un ampli ventall de manifestacions clíniques sovint indistingibles, a banda dels casos atípics, de les d'altres hepatitis víriques. No provoca lesions cròniques hepàtiques, però pot ocasionar hepatitis fulminants, en especial si coincideix amb infeccions que alteren la funció hepatocitària, com la febre tifoide. Alguns casos d'hepatitis A recidiven una o més vegades (forma bifàsica o polifàsica, molt poc freqüent). Si la infecció pel VHA té lloc durant el segon o tercer trimestre de l'embaràs, augmenta el risc d'un part preterme.

Quatre grups genotípics del virus afecten els humans: I (amb subgenotips Ia i Ib), II, III i VII. I altres tres afecten els simis: IV, V i VI. Un tipus particular de VHA afecta determinats marsupials. El VHA té una gran capacitat per crear quasiespècies (formes virals relacionades per una o més mutacions similars que competeixen entre elles en un medi altament mutagènic), una característica que pot ser aprofitada en procediments d'investigació antigènica. La primera vacuna contra l'hepatitis A fou desenvolupada per un grup d'investigadors de Merck, i el 1991 se'n va demostrar l'eficàcia en humans.

Hepatitis B

L'hepatitis B és una malaltia greu causada per un virus que es transmet per la sang o per via sexual des d'un malalt amb hepatitis activa o d'un portador sa del virus de l'hepatitis B (VHB), un membre de la família Hepadnaviridae amb una àmplia variabilitat genètica i gran competència a l'hora de replicar-se en les cèl·lules hoste. La trasmissió perinatal mare-fill del VHB, durant el període intrauterí o en el treball de part, és un fet molt comú entre els infants nascuts de mares positives al antígen HBeAG en sèrum. La llet materna no trasmet el virus als lactants, però quan hi ha hemorràgies o petites solucions de continuïtat en la pell dels mugrons de la mare convé evitar l'alletament.

El virus pot causar una infecció aguda o crònica i així persistir en la sang, mentre allibera virions (partícules de Dane) des de les membranes intrahepatocitàries, que poden causar cirrosi (cicatrització fibrosa patològica) del fetge, càncer de fetge, insuficiència hepàtica i la mort. També existeixen vacunes per a la seva prevenció, que immunitzen contra tots els serotipus identificats del virus (A-H). L'Associació Americana de Pediatres recomana vacunar contra l'hepatitis B per primera vegada els nounats estables i amb un pes superior als 2000 grams, durant les vint-i-quatre hores posteriors al naixement.

El tractament de l'hepatitis B amb lamivudina és eficaç i redueix la mortalitat dels pacients fins i tot en aquells que també estan infectats pel VIH. S'han fet estudis per tractar l'hepatitis crònica causada pel VHB mitjançant la modificació de l'ARN d'interferència dels hepatòcits. En estudi in vivo, compostos basats en aquest mètode silencien l'ARN missatger viral fins a aconseguir una reducció del 94,5 per cent de l'ADN del VHB en les cèl·lules del fetge i una supressió quasi complerta dels antígens sèrics HBeAg —una proteïna d'ancoratge entre l'ADN del virus i la càpsida indicadora de replicació viral— i HBsAg (un 92,6 per cent i 97,6 per cent, respectivament). Segons models experimentals, una forma de lluitar contra el VHB podria ser provocar l'apoptosi de les cèl·lules infectades aprofitant els lligams entre el virus i el factor de necrosi tumoral (TNF, de l'anglès tumor necrosis factor). Un camp d'estudi prometedor és l'ús terapèutic de certs pèptids existents en els bacteriòfags per bloquejar les molècules de superfície del VHB que fan possible la seva adherència als hepatòcits. Ara per ara, els anàlegs d'àcids nucleics de nova generació que actuen contra les retrotranscriptases del virus, besifovir i entecavir, són els compostos aprovats més eficaços contra l'hepatitis B crònica.

Hepatitis C

L'hepatitis C és una malaltia del fetge causada pel virus hepatitis C (VHC), que es troba a la sang de les persones que tenen aquest tipus de virasi hepatotròpica, identificada l'any 1989 i considerada la responsable de la major part de les hepatopaties cròniques a tot el món. La infecció del VHC també es transmet per contacte amb la sang d'una persona infectada (en etapa d'activitat o portació del virus) i és causa d'hepatitis crònica, síndrome de crioglobulinèmia mixta, cirrosi, càncer de fetge, insuficiència hepàtica i mort. La incidència de transmissió vertical d'aquest virus, segons diversos estudis, oscil·la entre el 3 i el 10 per cent i predomina en nens nascuts de mares coinfectades amb el VIH.

La infecció pel VHC pot romandre asimptomàtica durant molts anys. Per aquest motiu, els CDC recomanen controls analítics a les persones nascudes entre 1945 i 1965. Un 75 per cent aproximadament de les persones infectades desenvolupa una hepatitis C crònica, de les quals, entre el 10 i el 40 per cent evoluciona cap a la cirrosi en el decurs dels vint anys posteriors al moment de la infecció, segons sigui la resposta de cada subjecte al procés i en cas que el tractament no sigui l'apropiat. El ritme de la progressió fibròtica depèn de l'edat, sexe, coinfecció amb altres virasis o no, consum d'alcohol, immunodeficiència crònica i factors genètics individuals, com ara diversos polimorfismes lligats a gens reguladors de l'apoptosi cel·lular. Determinats polimorfismes en la cadena α del receptor de l'interleucina 7 (IL7RA) es relacionen amb l'homeòstasi i desenvolupament de les cèl·lules T i poden contribuir a la desregulació del sistema immunitari. Un d'aquests polimorfismes, el rs6897932-IL7RA, està directament associat amb una progressió fibròtica accelerada en l'hepatitis C crònica. Per penetrar dins dels hepatòcits i infectar-los, les partícules viríques s'associen a lipoproteïnes de diferents densitats, amb les quals formen uns complexos anomenats partícules lipovíriques. Aquests complexos són transportats pel flux venós sinusoidal cap a l'espai de Disse, gràcies a les fenestracions endotelials. L'hepatitis C crònica crea un substrat biomolecular que afavoreix l'aparició del càncer de fetge. La infecció perllongada pel VHC indueix l'hepatocarcinogènesi a través de moltes vies, en especial alterant l'equilibri genòmic entre protooncogens i gens supressors de tumors o també per mitjà de canvis en l'expressió de determinats microARNs de les cèl·lules de l'hoste.

Segons el genotip del VHC causant de l'hepatitis, l'OMS indica tractaments preferents amb combinacions de fàrmacs antiretrovirals. El tractament s'ajusta al perfil del malalt: si presenta cirrosi (compensada o descompensada) o no, coinfecció per VIH, insuficiència renal, rebuig a determinades substàncies o trasplantament hepàtic. L'aparició de nous agents antivirals d'acció directa específics (AAD) contra aquest tipus d'hepatitis ha originat una considerable polèmica sobre el seu cost i eficàcia real. Un punt per aclarir encara és si aquests fàrmacs augmenten les recidives d'hepatocarcinomes ja intervinguts en persones amb hepatitis C crònica. Sofosbuvir i simeprevir són els medicaments d'aquesta classe més emprats en el l'entorn sanitari estatal. Harvoni®, un fàrmac compost de ledipasvir/sofosbuvir (90mg/400mg), inclòs en la llista model de Medicaments essencials de l'Organització Mundial de la Salut, té una eficàcia molt alta contra el genotip 1 del VHC. En algun cas d'hepatitis C tractat amb ledipasvir/sofosbuvir s'ha observat l'aparició d'una hepatitis autoimmunitària concurrent. Investigadors del Centro Nacional de Biotecnología-CSIC i del Sincrotró ALBA han publicat una tècnica, inèdita fins ara, que mostra, a nivell ultraestructural i en 3D, els canvis presents en les cèl·lules infectades pel virus i les modificacions conseqüents al tractament antiviral.

Estimacions publicades el 2015 indicaven que a tot l'Estat espanyol podrien tenir anticossos VHC positius unes 700.000 persones, unes 480.000 en podrien estar infectades i un gran grup romandre sense diagnòstic de la malaltia. S'estima que entre 170 i 200 milions de persones al món estan infectades pel virus de l'hepatitis C (aproximadament un 3 per cent de la població mundial). Sembla existir una associació entre l'hepatitis C crònica i la infecció per Helicobacter pylori, més accentuada segons sigui el grau de progressió del parènquima hepàtic cap a la fibrosi. Alguns especialistes pensen que es podria donar un efecte citopàtic sinèrgic entre les dues infeccions, un fet no aclarit encara. La proteïna NPC1L1 (Niemann-Pick C 1-like protein 1), implicada en l'homeòstasi del colesterol, es considera un dels receptors accessoris que possibiliten l'entrada del VHC al fetge i una diana terapèutica per a la utilització de fàrmacs hipolipemiants en el tractament d'aquesta hepatitis viral. S'ha suggerit una relació directa o indirecta entre l'hepatitis C crònica en algunes persones i el desenvolupament en elles d'úlceres de Mooren (un tipus de queratitis autoimmunitària, fins ara considerada idiopàtica), si bé no hi ha proves concloents. La infecció crònica pel VHC, pels seus efectes immunitaris-inflamatoris i els trastorns metabòlics que produeix —a més del cardiotropisme directe que sembla tenir el virus—, es considera un factor de risc en el desenvolupament d'afeccions cardiovasculars clíniques i subclíniques que poden comportar una disminució significativa de la qualitat de vida dels infectats. Diversos treballs han destacat la influència acceleradora de l'hepatitis C sobre el procés aterogènic i l'alta prevalença de trastorns glicometabòlics associats amb la formació d'esteatosi entre els malalts amb hepatitis C crònica (intolerància a la glucosa en un 40 per cent d'ells i diabetis mellitus en un 17 per cent). S'ha observat un vincle epidemiològic entre la diabetis i aquesta hepatitis vírica, atribuïble al fet que el VHC genera resistència a la insulina a través de la desregulació de les citocines inflamatòries i l'acció directa de les pròpies partícules virals sobre els receptors insulínics de membrana dels hepatòcits.

Un camp de recerca emergent relacionat amb aquest tipus d'hepatitis és l'ús de nanopartícules per transportar fàrmacs de forma eficaç i millorar d'aquesta manera els efectes dels nous tractaments antivirals o de vacunes específiques. Un aspecte important és la possible interacció amb efectes desfavorables entre els antivirals emprats per tractar l'hepatitis C i altres tipus de medicacions. Per exemple, la combinació de sofosbuvir i amiodarona (un antiarrítmic) pot provocar bradicàrdies molt perilloses. Actualment, els malalts afectes d'hepatitis C crònica que no responen bé al tractament amb antivirals AAD, poden ser retractats emprant una combinació de sofosbuvir, velpatasvir i voxilaprevir, la qual té una eficàcia molt alta. Segons l'Administració d'Aliments i Fàrmacs dels Estats Units (FDA, de l'anglès Food and Drug Administration), aquest fàrmac oral (anomenat Vosevi als EUA), administrat a malalts sense cirrosi (o amb moderada fibrosi hepàtica), és actiu contra els genotips 1-6 del HCV i a les dotze setmanes de tractament aconsegueix eliminar el virus en un 96 a 97 per cent dels casos. Una de les seves limitacions és la possibilitat de reactivació del VHB en pacients infectats anteriorment. La FDA també va aprovar la comercialització d'un medicament compost per glecaprevir i pibrentasvir (Mavyret®), que elimina el virus als quatre mesos de tractament en un 92 al 100 per cent dels malalts amb hepatitis C crònica. De tota manera, l'alt preu d'aquests tractaments i el fet que molts pacients visquin en zones sense atenció especialitzada són motius de preocupació entre els hepatòlegs.

Hepatitis D

La causa de l'hepatitis D és un virus defectuós (VHD), híbrid, amb una estructura bastant similar a la dels viroides i un comportament semblant al dels virusoides, que necessita el virus d'hepatitis B per a replicar-se i existir. Fou descobert l'any 1977. Ara per ara es coneixen vuit genotips principals del virus, els quals tenen considerables diferències en la seva corresponent seqüència de nucleòtids que particularitzen les relacions de cada genotip amb el VHB. El genotip I és el més comú arreu del món i el que presenta una patogenicitat més diversa.

S'estima que el VHD afecta de 15 a 20 milions dels 240 milions de persones portadores d'infecció crònica pel VHB, amb una incidència geogràfica molt irregular. La seva prevalença ha disminuït a països que han instaurat noves campanyes de vacunació contra el VHB i ha augmentat en zones receptores d'importants fluxos d'immigració. Malgrat el fet que la infecció pel VHD depèn de la del VHB, ambdós virus presenten una distribució mundial notablement dispar a causa de les seves diferències pel que fa a la via de transmissió. El VHD s'adquireix principalment per via parenteral a través de l'exposició a sang (i també a qualsevol hemoderivat) portadora del virus, mentre que poques vegades es transmet per via sexual o vertical. Les interaccions entre els dos virus i entre ells i els hepatòcits són extremadament complexes i dinàmiques. El VHD pot inhibir la replicació del VHB i aparèixer com el virus predominant en les persones coinfectades.

El virus de l'hepatitis D, també anomenat virus Delta, es detecta a la sang de les persones que n'estan infectades mitjançant tècniques específiques d'immunoassaig enzimàtic. A hores d'ara, no existeixen tests de diagnosi biomolecular amb capacitat d'identificar tots els genotips del virus. És el virus RNA animal més petit, amb un diàmetre d'aproximadament 39 nanòmetres i un genoma circular d'una longitud d'entre 1672 i 1697 nucleòtids. L'opinió més acceptada és que el VHD podria ser el resultat de canvis produïts al llarg del temps en el procés de replicació viral d'infeccions cròniques pel VHB. Segons l'OMS, aproximadament, un cinc per cent de les persones HBsAg-positives tenen coinfecció pel VHD. Aquesta coinfecció afavoreix molt la progressió de l'hepatitis cap a la fibrosi del teixit hepàtic. La forma crònica de l'hepatitis Delta es considera la més greu de les hepatitis víriques.

Les possibilitats terapèutiques per tractar aquestes hepatitis es limiten de moment a determinats interferons. El peginterferó-λ, pertanyent al tipus II d'aquestes proteïnes implicades en la comunicació cel·lular, mostra una activitat antiviral similar a la de l'interferó α, però provoca menys efectes secundaris, ja que els seus receptors tenen una distribució corporal més reduïda. Es desenvolupen assajos amb tres noves substàncies: lonafarnib (un inhibidor de l'enzim farnesiltransferasa que impedeix la correcta formació dels virions, en fase III de desenvolupament clínic), myrcludex B (compost que interfereix l'entrada del VHD en els hepatòcits inhibint certs cotransportadors polipeptídics relacionats amb la coliltaurina) i Rep-2139-Ca (un polímer d'àcids nucleics que bloqueja proteïnes amfipàtiques necessàries en el cicle vital del virus). No hi ha encara perspectives de crear una vacuna per protegir del VHD als infectats pel VHB, ja que tots els experiments realitzats en models animals amb aquest propòsit han donat resultats insatisfactoris.

Hepatitis E

L'hepatitis E és produïda per un virus (VHE) que es transmet en forma molt semblant al virus d'hepatitis A. Es dissemina a través d'aigua contaminada, si bé, ocasionalment, la seva transmissió pot ser zoonòtica. És l'hepatitis de transmissió entèrica més freqüent i també l'hepatitis viral aguda més comú, que causan aproximadament el 50 per cent dels episodis d'aquest tipus de malaltia als països en vies de desenvolupament. Segons l'OMS, un terç de la població mundial ha estat o està exposada al VHE. S'estima que es produeixen més de 20 milions d'infeccions pel VHE cada any, 3,3 milions de les quals són simptomàtiques i unes 56.000 mortals.

El virus va detectar-se després d'un brot d'hepatitis d'origen desconegut a la vall del Caixmir l'any 1978 i es va caracteritzar molecularment el 1983, gràcies al treball d'un grup d'investigadors russos, ja que un important nombre de casos amb característiques similars es va produir a les tropes soviètiques destinades a l'Afganistan. El seu genoma va ser seqüenciat completament l'any 1991. Segons les dades obtingudes per diversos escorxadors europeus i espanyols, el principal reservori animal és el porc i les seves vísceres. Hi ha hagut brots de la malaltia a Itàlia i França derivats del consum d'embotits elaborats amb el fetge d'aquest súid. També la llet de vaca, cabra i ovella contaminada pel VHE ha estat causa de contagis a diversos països d'arreu del món. S'han detectar casos de transmissions entre persones per transfusió de sang i podria ser una infecció infradiagnosticada. El VHE es pot replicar en la placenta humana. Es considera una infecció endèmica i amb una considerable seroprevalènça a diferents països europeus industrialitzats. A la Unió Europea, el nombre d'hospitalitzacions per hepatitis E va augmentar deu vegades durant el període 2005-2015. Aquest augment fa recomanable l'estudi acurat de la presència d'aquest virus en els aliments processats. També s'han registrat brots infecciosos per consumir bivalves contaminats amb diferents soques del virus. A l'Amèrica Llatina la taxa de seroprevalença del virus s'ha incrementat de forma continua entre 1995 i 2015, si bé encara és inferior a la registrada als EUA.

L'hepatitis E es pot presentar de forma aguda en cas de coincidir amb una salmonel·losi enterobacteriana. Per regla general, aquesta hepatitis té un període d'incubació de 15 a 60 dies (uns 40 de mitjana) i els signes i símptomes que desenvolupen els infectats són, en general, similars als de la resta d'hepatitis víriques: icterícia, febre, hepatomegàlia, vòmits, nàusees i anorèxia. Pruïja, diarrea i artràlgies són també afeccions bastant corrents. Els enzims AST-ALT, elevats en un principi, es normalitzen al mes o mes i mig del debut de la simptomatologia. L'hepatitis E és una típica malaltia autolimitada que remet en 1-4 setmanes, amb una recuperació complerta de la majoria de pacients als 2 mesos aproximadament. En un moderat nombre de malalts, però, la infecció pel VHE cursa amb colèstasi i algun tipus de coagulopatia perllongada. Ocasionalment, la forma aguda d'aquesta hepatitis provoca una miocarditis vírica, la qual pot desenvolupar més tard una cardiomiopatia dilatada.

Des del punt de vista epidemiològic, el VHE es classifica genotípicament en 4 grups: 1 (soques pròpies d'Àfrica i Àsia, algunes circulants a Cuba i Veneçuela), 2 (2a: soca única aïllada a Mèxic; 2b: Àfrica), 3 (soques ubiqües i circulants en moltes espècies de mamífers) i 4 (soques pròpies de l'Extrem Orient i sud-est asiàtic). Dones embarassades, infectades amb el genotip 3 del virus, han manifestat hepatitis fulminants, de vegades amb conseqüències fatals i al Japó s'han aïllat al bestiar porcí soques VHE-3 d'una gran virulència, atribuïble a mutacions puntuals en les seves helicases. També s'ha descrit algun cas d'hepatitis crònica per VHE-3 d'origen transfusional en el context d'un trasplantament de cor. De fet, el precari estat immunitari de molts dels receptors de transfusions fa recomanable efectuar protocol·làriament en totes les donacions de sang analítiques específiques per tal de descartar la presència del VHE en elles, un procediment que ja s'ha implementat a alguns països desenvolupats, vuit d'ells pertanyents a la Unió Europea (Regne Unit, Irlanda, Alemanya, Luxemburg, França, Països Baixos, Àustria i Espanya. Dos genotips més (5 i 6) capaços d'afectar els humans varen ser aïllats pocs anys enrere en soques presents a senglars del Japó. Ha estat identificat recentment un setè tipus de VHE, anomenat VHE-7, que afecta els dromedaris i que podria ser una causa important d'infecció en les poblacions de les zones on aquests animals es consideren una espècie ramadera. El descobriment d'un nou genotip, VHE-8, en el camells bactrians i la diversificació de subgenotips objectivada entre els camèlids, es una mostra de la gran capacitat d'evolució molecular del virus. Als països en desenvolupament, les infeccions per VHE1 durant la gestació són causa d'una considerable mortalitat i morbiditat materna i/o fetal, tenint en compte que molts casos queden sense diagnosticar per manca de medis analítics. La soca del VHE prevalent en els animals és la VEH3. Una variant d'aquesta, la VEH3-ra, és pròpia dels conills domèstics i salvatges i té també la capacitat de transmetre la infecció als humans. La prevalença del virus entre els porcs senglars d'Andalusia és considerable (23,2 per cent) i presenta fluctuacions suggestives de seguir un patró infectiu estacional.

Les infeccions agudes pel VHE, a banda dels seus efectes hepàtics, poden ocasionar alteracions neurològiques significatives en persones immunocompetents. De fet, s'han registrat casos de SGB, amiotròfia neuràlgica, mielitis transversa, encefalitis i meningoradiculitis associats a la infecció pel virus i a hepatitis E agudes o cròniques. Existeix algun cas descrit d'hepatitis E i neuropatia axonal motora aguda (un subtipus de SGB) amb recuperació complerta i espontània dels paràmetres neurofisiològics, fet relacionable amb una resposta immune adequada i una ràpida disminució de la càrrega viral. S'ha registrat alguna hepatitis aguda per VHE en receptors de trasplantaments renals, relacionada amb el tractament immunosupressor que aquest tipus de cirurgia comporta; per això, cal vigilar amb atenció les característiques dels aliments que prenen dits pacients.

L'hepatitis E pot presentar resistències als tractaments habituals, derivades de diverses mutacions en el VHE. El silvestrol, un compost natural extret de la planta Aglaia foveolata i que pertany a la família de les rocaglamides, inhibeix la propagació del VHE en cèl·lules cultivades d'origen humà. La ribavirina, sola o combinada amb altres antivirals (en particular l'inferferó pegil·ilat-λ), és el fàrmac d'elecció en les hepatitis E agudes, si bé cada cas ha de ser avaluat de forma individual. Un 15 per cent d'hepatitis E cròniques no respon al tractament amb ribavirina, la major part a causa d'una mutació molt particular (G1634R) en la polimerasa del VHE induïda pel mateix medicament.

Encara que les proteïnes capsídiques dels principals genotips del VHE tenen una similitud superior al 85 per cent, fins al 2012 no s'aconseguí una vacuna recombinant subunitària contra l'hepatitis E basada en una proteïna truncada de la càpsida del VHE1, la qual a hores d'ara no està disponible a molts països del Tercer Món. La vacuna Hecolin® HEV 239, desenvolupada per científics xinesos per ser utilitzada en adults sans majors de 16 anys, consisteix en tres dosis de 30 μg d'antigen purificat administrades per via intramuscular al llarg de sis mesos (0-1-6). Té una eficàcia superior al 90 per cent durant 1 any després d'una dosi i durant 4,5 anys després de les tres dosis i és segura per dones embarassades i fetus. Si bé s'han fet progressos molt importants en la investigació i aplicació de vacunes contra l'hepatitis E, ara per ara només es disposa d'un conjunt de dades limitat sobre la resposta immunitària cel·lular que provoca el seu ús. Aquest és un dels fets que han impulsat la cerca de nous models animals experimentals capaços de mimetitzar tots els aspectes de la progressió de l'hepatitis originada per les diferents soques del VHE en humans, a partir dels d'origen natural ja estudiats. A banda del VHE que afecta els mamífers, es coneix un VHE aviar (Orthohepevirus B) que causa hepatitis -sovint subclíniques- en els pollastres i un virus bastant similar al VHE fou descobert en la truita de Clark el 1988, sense que existeixen per ara evidències de que sigui patogen. S'han identificat, a hores d'ara, cinc genotips del VHE aviar i ha estat descoberta la seva presència en diverses espècies d'aus salvatges i urbanes (entre elles Egretta garzetta, Athene noctua, Turdus philomelos i Columba livia). El creuament de soques del VHE entre diferents classes animals es considera un fet molt possible. Encara que les diferents línies experimentals emprades fins ara per demostrar-ho no es consideren òptimes, es treballa per aconseguir un model animal completament immunocompetent, de fàcil maneig i que es pugui manipular genèticament sense restriccions ètiques, capaç de diferenciar les soques de VHE susceptibles de causar la infecció en humans i que mimetitzi de forma adequada l'hepatitis causada pel virus.

Hepatitis F

L'hepatitis F és provocada pel VHF, també anomenat virus Toga per la seva semblança ultraestructural amb els membres de la família Togaviridae. Descrita com a tal per primera vegada l'any 1994, aquesta hepatitis podria ser produïda pel mateix agent víric causant de l'hepatitis G. A hores d'ara, es tenen dubtes sobre la capacitat del virus Toga per originar hepatitis.

Hepatitis G

L'hepatitis G és el virus més nou (identificat l'any 1995, durant uns anys fou anomenat VGB-C i avui dia està classificat com Pegivirus humà o PgVH). No es coneixen del tot les seves característiques específiques, a banda del seu limfotropisme, ni la seva patogenicitat real. El virus es replica predominantment als limfòcits B i T, a la melsa i a moll d'os, però la seva replicació dins dels hepatòcits és un aspecte qüestionat. Es transmet per via parenteral en persones que usen drogues endovenoses i en malalts que reben tractaments relacionats amb la coagulació o teràpies renals substitutives. De fet, un gran nombre de les hepatitis que han estat relacionades amb ell s'ha descrit en persones politransfundides o sotmeses a diàlisi. La coinfecció amb els virus B, C i D és molt freqüent, de forma que existeixen moltes dubtes sobre si és un veritable virus hepatotròpic causant d'hepatitis o si és un virus d'actuació oportunista que ocasiona una virèmia perllongada, però no cap malaltia específica. S'ha observat que té tendència a danyar els conductes biliars. Els nous procediments de seqüenciació genòmica en sèrum sanguini han descobert importants diferències filogenètiques en el PgVH que tenen repercussions clíniques. Una variant, PgVH-1, es troba sobretot en persones infectades pel VIH; una altra, PgVH-2, s'associa predominantment amb el virus de l'hepatitis C, de forma que es creu que aquests dos virus (PgVH-2 i VHC) coinfecten a l'individu a partir d'un únic episodi agut de transmissió simultània per via parenteral. Fins a l'any 2017 s'havien identificats 22 espècies del gènere Pegivirus dins de la família Flaviviridae, la majoria de les quals infecten els animals.

Hepatitis per virus no hepatotròpics

Dintre de les infeccions per Herpesviridae, cal destacar les originades pel citomegalovirus (CMV) i el virus d'Epstein-Barr (VEB), freqüents durant l'edat pediàtrica. Per regla general, les hepatitis fulminats per VEB són conseqüència d'una infecció primària, però han estat descrites hepatitis fatals en reactivacions infeccioses d'aquest virus relacionades amb la presa de corticoides. Les hepatitis per VEB tenen un patró histopatològic peculiar, amb un infiltrat sinusoidal limfocític difús que recorda un collar de granadura i que sovint s'estén pels tractes portals. Si bé aquestes hepatitis quasi sempre s'acompanyen dels signes propis de la mononucleosi infecciosa circumstancialment poden no manifestar-se, fet que dificulta la seva diagnosi.

La infecció pel CMV, congènita o perinatal, és una de les principals causes d'hepatitis infantils. Rares vegades, el virus de l'herpes simple (HSV-1) provoca hepatitis necrotitzants en persones immunocompetents, amb un pronòstic dolent, i que poden arribar a tenir un desenllaç fatal sense tractament antiviral precoç. S'ha descrit algun cas d'hepatitis fulminant postnatal originat per transmissió directa paterna de dit virus al nounat, tributari de tractament endovenós amb aciclovir. Més de la meitat de les hepatitis causades pel HSV-1 no s'acompanyen de lesions mucocutànies suggestives d'infecció per aquest virus, fet que dificulta el seu diagnòstic clínic. L'herpes genital (HSV-2) produeix, de forma ocasional, hepatitis resistents a la teràpia antivírica i de curs funest en persones sense compromís immunitari. Els herpesvirus humans 6 i 7 poden desenvolupar hepatitis en nens i malalts trasplantats. Aquests patògens de vegades coexisteixen amb el CMV o afavoreixen la seva infecció. També podrien actuar de forma sinèrgica amb les infeccions per VEB. El virus de la varicel·la zòster pot ser l'origen d'hepatitis agudes, per regla general de bon pronòstic en individus sense immunodeficiència.

Molt rarament, els Orthomyxoviridae —en especial del gènere Influenzavirus A— ocasionen una inflamació hepàtica significativa. Alguns treballs han relacionat la infecció humana per virus TT (Torque teno sus virus) amb determinats casos d'hepatitis, sobre tot en malalts transfundits. El dengue ocasiona, de vegades, hepatitis fulminants. El virus de la febre hemorràgica de Crimea-Congo pot provocar hepatitis molt greus i fallida hepàtica. El virus de la febre de Lassa origina hepatitis de grau variable, que no representen la principal causa de mort d'aquesta malaltia. S'han descrit alguns casos d'hepatitis aguda per parvovirus B19, que puntualment provoquen anèmies aplàstiques importants. Són conegudes les hepatitis fulminants per coxsackievirus, especialment de tipus B, en nounats i nens. En adults, s´ha descrit de forma ocasional alguna hepatitis amb trets colestàsics deguda a aquest virus i -en molt pocs casos- hepatitis aguda greu amb miocarditis concomitant. Singularment, el virus Coxsackie A9 és causa d'hepatitis en adults immunocompetents. L'arbovirus que origina la febre papatacci (sinònim de la febre per flebòtoms o sandfly fever, una de les malalties transmeses per aquest gènere de dípters) és una font poc comuna d'hepatitis virals. Diferents soques d'astrovirus (causants de gastroenteritis en humans) i que tenen una estructura bastant semblant a la del VHE, són generadores d'hepatitis greus i amb freqüència fatals en l'aviram. Investigadors de la Universitat de Barcelona i de l'Hospital Universitari Vall d'Hebron han identificat nous astrovirus, sapovirus (un gènere de la família Caliciviridae) i anellovirus en el sèrum de malalts afectes d'hepatitis d'origen desconegut, fet que fa replantejar el potencial infecciós d'aquests virus considerats entèrics. Una hepatitis aguda anictèrica pot ser la primera manifestació de la infecció pel SARS-CoV-2, abans que es desenvolupin els símptomes respiratoris. En adults, el virus del xarampió origina amb freqüència (≥70 per cent) hepatitis de gravetat moderada. El virus del Zika comparteix homologia de seqüències amb els Hepacivirus i, per tant, pot ser causa d'hepatitis. S'ha comprovat in vitro que la replicació d'aquest virus té un efecte citopàtic sobre el fetge estructuralment similar al produït per una hepatitis vírica aguda.

Hepatitis alcohòlica

L'abús crònic d'alcohol provoca un dany inflamatori directe al fetge, amb la subseqüent mort dels hepatòcits, principalment per la producció metabòlica d'espècies reactives de l'oxigen (ROS, de l'anglès reactive oxidative species). La coincidència d'un consum desmesurat d'alcohol i d'hepatitis vírica o metabòlica és el principal factor de risc per desenvolupar un carcinoma hepato-cel·lular. A més a més, l'hepatitis alcohòlica altera el cicle de la urea, fet que empitjora la prognosi vital.

Les formes d'hepatitis alcohòlica no tributàries de trasplantament es tracten amb prednisolona i pentoxifil·lina; tot i que l'eficàcia d'aquest darrer fàrmac ha estat qüestionada i la prednisolona no millora significativament la supervivència del malalt a mitjà o llarg termini. L'hepatitis alcohòlica greu (sAH, de l'anglès severe alcoholic hepatitis) té una taxa de mortalitat alta. El tractament amb corticoesteroides comporta una immunodepressió que facilita les infeccions oportunístiques per bacteris, fongs o virus, les quals compliquen molt el procés hepàtic i acurten l'esperança de vida del malalt. El tractament de primera línia de la sAH és l'abstinència total d'alcohol, tenint en compte que fàrmacs com el disulfiram o la naltrexona poden per se provocar danys hepatocel·lulars. Les noves opcions terapèutiques per la sAH inclouen modificadors de la microbiota intestinal, moduladors immunitaris, inhibidors de l'apoptosi, promotors de la regeneració hepatocitària o derivats de l'àcid quenodesoxicòlic. S'ha emprat l'afèresi granulocitària per tractar aquest tipus d'hepatitis.

Els models d'estudi murí in vivo i in vitro que utilitzen els investigadors d'aquest particular tipus d'hepatitis no sempre reflecteixen fidelment els processos patològics que tenen lloc en el fetge humà; un fet que complica diferents línies de recerca, en especial les relacionades amb les profundes disfuncions immunitàries que l'alcohol provoca en aquest òrgan.

 

Hepatitis autoimmunitària

L'hepatitis autoimmunitària (HAI) és una malaltia poc freqüent, descrita per primera vegada per Waldenström l'any 1950 i abans anomenada hepatitis lúpica. Pot coexistir amb altres lesions autoimmunitàries del fetge, com el lupus eritematós sistèmic, si bé aquesta superposició de patologies no és habitual. En alguns d'aquests casos l'hepatitis deriva cap a una fallida hepàtica aguda, acompanyada de forma circumstancial per altres manifestacions clíniques poc freqüents. L'HAI és una forma d'hepatitis que apareix de novo amb certa freqüència després d'un trasplantament hepàtic. Es calcula que un 7 per cent dels malalts amb HAI desenvolupen un carcinoma hepatocel·lular.

La subclassificació d'aquest tipus d'hepatitis és complexa, ja que pot fer-se segons la seva etiopatogènia, els canvis histopatològics observables al teixit hepàtic o els resultats de les proves serològiques. L'any 2008 es va definir un conjunt de criteris pel diagnòstic simplificat de l'HAI, consensuat per un grup d'experts. Aquells criteris es van establir per ser aplicats en adults i la seva complexitat ha fet necessari ajustar-los a la diagnosi de l'HAI pediàtrica. Inclús la clàssica tipificació serològica (HAIs I i II), fonamentada en la positivitat a determinats anticossos i autoanticossos, és encara motiu de revisió. L'ús d'una combinació de nous marcadors d'autoanticossos sèrics i xips d'ADN pot ser una possibilitat diagnòstica valuosa. Des del punt de vista histopatològic, no sempre és fàcil distingir-la d'altres afeccions hepàtiques. Són valorables, en la biòpsia de fetge, la infiltració periportal per limfòcits (especialment de tipus T) i cèl·lules plasmàtiques, la distribució en roseta de grups d'hepatòcits i la necrosi "en trepant" periportal o periseptal. El tret més característic de l'HAI clàssica és l'anomenada hepatitis d'interfase, que presenta una clara afectació dels hepatòcits de la zona periportal. Per contra, en l'HAI atípica, es veuen canvis necroinflamatoris confluents a la zona lobular central -zona 3- amb unes zones portals relativament ben preservades. La definició d'aquests canvis, però, no té una nomenclatura unificada i la seva importància clínica és difícil d'establir. En una única biòpsia hepàtica poden coexistir alteracions clàssiques i atípiques, un fet que complica la prognosi de la malaltia. L'HAI predomina en dones (relació dona-home 3,6:1) de deu a cinquanta anys. La seva existència no implica especials riscos obstètrics durant l'embaràs i/o el part. Una determinada proteïna que intervé en la regulació negativa de la immunitat, la TIPE2 (anomenada en anglès: Tumor necrosis factor, alpha-induced protein 8-like 2) sembla tenir un paper determinant en la patogènia d'aquest tipus d'hepatitis. Això concorda amb el fet, ja descrit des de fa uns anys, del desenvolupament d'hepatitis autoimmunitària en malalts afectes de psoriasi, lupus o artritis reumatoide tractats amb teràpies anti-TNF-α. No és inusual que pacients amb patologies de naturalesa autoimmunitària que reben anticossos monoclonals presentin HAIs d'importància variable, una circumstància de difícil explicació ara per ara. En determinats casos, l'HAI s'associa a una neutropènia d'origen autoimmunitari,

El tractament clàssic de l'HAI, amb corticoides i azatioprina, pot ocasionar efectes secundaris seriosos. Per això, existeixen diverses alternatives farmacològiques: tacrolimús, ciclosporina A, rituximab, infliximab o derivats de l'àcid micofenòlic. Hepatitis i portohepatitis d'aquesta naturalesa en alguna ocasió han estat descrites associades a una poliarteritis nodosa o a la malaltia de Kikuchi-Fujimoto (una limfadenitis necrotitzant histiocitària d'etiologia incerta) i alhora un lupus eritematós sistèmic. Les elevacions de transaminases, l'existència d'autoanticossos i les alteracions histopatològiques del fetge causades per la porfíria aguda intermitent (un tipus de trastorn metabòlic hereditari autosòmic dominant poc freqüent) es poden confondre fàcilment amb una hepatitis autoimmunitària. Una entitat inusual com a manifestació antecedent o inicial d'aquesta hepatitis és l'eritema anular eosinofílic, una lesió cutània recurrent urticariforme d'etiologia dubtosa, encara que es creu producte d'una reacció d'hipersensibilitat davant un antígen no filiat. Aproximadament un 9 per cent de les HAI té un origen medicamentós; un exemple característic és l'HAI provocada per liraglutida (un agonista del GLP-1 emprat per tractar la diabetis tipus II i l'obesitat). S'ha identificat un nou subtipus d'hepatitis autoimmunitària que rep el nom d'HAI associada a l'IgG4, caracteritzat per una acumulació significativa de cèl·lules plasmàtiques que expressen aquesta immunoglobulina en el fetge de pacients que compleixen els criteris diagnòstics d'HAI clàssica.

Hepatitis induïda per fàrmacs

Molts fàrmacs poden, de vegades, provocar lesions inflamatòries hepatocitàries. Per exemple: paracetamol, amiodarona (un antiarrítmic), metotrexat, àcid valproic, lamotrigina o ramipril. La sulfasalazina (un antiinflamatori derivat de la sulfonamida) provoca hepatitis idiosincràtiques, per regla general autolimitades, però que poder ser extremadament serioses en malalts pediàtrics. Adesiara, el carvedilol (un antagonista no selectiu dels receptors beta-adrenèrgics) origina hepatitis de patró mixt. La carbamazepina és una causa poc usual d'hepatitis derivades de fenòmens d'hipersensibilitat o d'un esgotament de les reserves de glutatió per interferència amb els seus mecanismes metabòlics. Les formes colestàsiques acostumen a remetre pocs dies després d'aturar la presa del fàrmac, mentre que les que presenten un patró predominant de dany hepatocel·lular tenen un pronòstic dolent.

S'ha descrit algun cas d'hepatitis greu, de caràcter autoimmunitari, a causa de antibiòtics (com l'amoxicil·lina/àcid clavulànic o el trimetoprim/sulfametoxazole). Les cloxacil·lines (una classe de penicil·lines resistents a β-lactamases) poden ocasionar hepatitis quasi sempre colestàsiques. L'aparició d'una hepatitis aguda a causa de la presa de fosfomicina és un efecte secundari mot infreqüent d'aquest bactericida. Entre un 0,5 per cent i un 1 per cent dels pacients tractats amb isoniazina (un profàrmac antituberculós) presenten hepatitis agudes que poden arribar a ser letals. La flutamida (un medicament emprat en el tractament del càncer de pròstata i també de condicions hiperandrogèniques com l'acne i l'hirsutisme) ha estat la font d'hepatitis agudes i fulminants amb una alta taxa de mortalitat. L'ornidazole (un antiprotozoari) és origen d'hepatitis de característiques autoimmunitàries, que rares vegades fan necessària una teràpia immunosupressora. El letrozole (un inhibidor de l'aromatasa que es fa servir contra el càncer de mama en dones postmenopàusiques) provoca hepatitis histològicament molt similars, però que acostumen a remetre sense complicacions amb la suspensió del fàrmac. La nimesulida (un antiinflamatori no esteroidal) ha estat retirada del mercat a molts països per originar hepatitis fatals. L'imatinib (un inhibidor de la tirosina-cinasa, emprat per tractar la leucèmia mieloide crònica), de vegades origina hepatitis que -en pocs casos- són fulminants. Un efecte advers poc freqüent de la nifepidina (un blocador dels canals de calci usat en pacients amb HTA i/o angina de pit) és la inducció d'hepatitis que milloren després de suspendre el medicament.

Diverses substàncies presents en productes medicinals obtinguts de plantes o en suplements dietètics poden provocar hepatitis agudes. L'ús «medicinal» de la Cimicifuga racemosa pot originar hepatitis per idiosincràsia, de vegades amb resultats molt greus. Ephedra sinica, emprada en la medicina oriental per perdre pes, causa hepatitis serioses. Les fulles de l'arbust Catha edulis (cat o khat), a banda de les seves suposades propietats medicinals, mastegades o en infusió tenen efectes estimulants i s'utilitzen sobretot amb finalitat recreativa. S'han descrit múltiples casos d'hepatitis relacionats amb aquest hàbit, en especial de tipus autoimmunitària, alguns tributaris de trasplantament hepàtic. Els preparats de kava (arrel de la planta Piper methysticum, emprada com a narcòtic a les illes de l'oest del Pacífic), introduïts en el nostre entorn per alleujar l'ansietat o l'insomni, han estat la causa d'hepatitis greus, ocasionalment fatals. Els motius de l'hepatotoxicitat de la kava encara no són del tot coneguts. Estudis in vitro indiquen que intrínsecament les kavalactones no tenen propietats citotòxiques; però inhibeixen diversos processos enzimàtics relacionats amb els citocroms p450 hepàtics. Als EUA i Mèxic no són excepcionals les hepatitis agudes relacionades amb preparats fets amb la planta zigofil·làcia Larrea tridentata; la qual formava part de la farmacopea dels nadius americans i que conté àcid nordihidroguaiarètic, substància hepatotòxica a partir d'una determinada dosi. S'han publicat casos d'hepatitis tòxiques provocades per compostos fitoterapèutics amb Àloe vera.

El consum immoderat de begudes anomenades energètiques també ocasiona hepatitis agudes, a causa del seu alt contingut en niacina (una vitamina del complex B, més o menys hepatotòxica segons sigui la seva forma d'alliberació), ocasionalment acompanyades de necrosi hepatocitària i colèstasi. Els estrets de Garcinia cambogia, una planta utilitzada com a suplement en dietes per aprimar-se, han provocat hepatitis agudes i fallides hepàtiques tributàries de trasplantament. Tinospora crispa, pertanyent a la família de les Menispermaceae i emprada tradicionalment per tractar diverses malalties, com ara la diabetis, conté determinats diterpenoides que provoquen hepatitis tòxiques. El Pegvisomant (un inhibidor de l'hormona del creixement emprat per tractar l'acromegàlia) causa en certs malalts sota farmacoteràpies de llarga durada i amb genotips particulars, hepatitis agudes de presentació colestàsica.

Entre els medicaments anestèsics, cal esmentar les hepatitis agudes idiosincràtiques causades per l'halotà, un producte retirat ja de quasi totes les sales d'operacions. Durant un temps es creia que l'hepatitis per halotà era conseqüència d'un defecte autosòmic recessiu en la síntesi de glutatió, fins que a la dècada dels 80 es va acceptar que la predisposició al trastorn tenia el seu origen en una susceptibilitat cel·lular multifactorial. Cal esmentar, en especial, les hepatitis relacionades amb les estatines.

La proporció d'hepatitis directament derivada de l'administració d'aquest grup de fàrmacs en conjunt és inferior a l'observada en altres grups terapèutics com els antibiòtics o els antiinflamatoris no esteroidals (AINE). És a dir, no és gaire freqüent, però no és excepcional. Segons la majoria de sèries de revisió, en el nostre entorn, l'atorvastatina és el compost més associat a problemes d'inflamació hepàtica. La firma predominant de l'hepatotoxicitat per estatines té un fenotip autoimmunitari amb presència d'anticossos típics de la hepatitis autoinmune tipus I (ANA i ASMA). No s'ha descrit cap hepatitis crònica produïda per estatines; si bé han estat registrats casos de fallida hepàtica considerats idiosincràtics i lligats a un augment de la dosi prescrita. Per contra, sembla demostrat que el tractament amb estatines té un efecte inhibidor significatiu en el desenvolupament de cirrosis en persones que pateixen hepatitis B o C. Els patrons histopatològics observats en les hepatitis induïdes per fàrmacs són nombrosos i depenen de l'estat hepàtic previ a l'administració de cada substància en concret i de la dosi total, però els més habituals són els de la forma aguda (21 per cent) i de la crònica (14 per cent) i, especialment, els corresponents a la presentació colestàsica (29 per cent). En pacients polimedicats, de vegades és difícil identificar el fàrmac causant de l'hepatitis, ja que poden existir fenòmens sinèrgics que desencadenin la lesió iatrogènica del fetge.

Hepatitis isquèmica

L'hepatitis isquèmica és causada per un flux sanguini insuficient (i, òbviament, per la consegüent manca d'oxigen al fetge). Sovint apareix en un context de xoc, d'origen cardíac, hipovolèmic, anafilàctic o sèptic. Aquesta complicació empitjora el pronòstic vital dels malalts xocats, amb independència de l'etiologia del xoc; tot i que la l'hepatitis isquèmica és més freqüent i més greu en els casos de xoc sèptic, en els quals destaca un gran augment de la proteïna C-reactiva que indica el grau de disfunció dels hepatòcits. S'ha descrit com una infreqüent complicació de la cirurgia cardiopulmonar derivada de canvis hipotensionals, problemes anestèsics o anticoagulació poc adequada. Eventualment, és una trombosi o un aneurisma de l'artèria hepàtica el fet que provoca el procés isquèmic. De forma excepcional apareix com a conseqüència d'un tamponament cardíac, sent reversible si es tracta ràpidament la causa primària de la inestabilitat hemodinàmica. No és rar que es presenti aquesta hepatitis en casos greus de cop de calor, dins del context de col·lapse vascular que caracteritza dita disfunció de la temperatura corporal. La trombosi de l'aorta toràcica és una causa inusual, però catastròfica, d'hepatitis isquèmica d'aparició sobtada, ja que per sota de l'obstrucció de la seva llum provoca també la isquèmia conjunta de moltes estructures amb una greu rabdomiòlisi acompanyant i per sobre d'ella una marcada hipertensió dels òrgans i teixits proximals que comporta edema pulmonar i cerebral, sent el pronòstic quasi sempre funest. La malaltia de Kawasaki (un tipus de vasculitis que origina petits aneurismes) pot debutar en forma d'hepatitis aguda. Els trets de dita particular presentació acostumen a ser de tipus isquèmic, si bé -en certs casos de malaltia resistent a les immunoglobulines- predomina la colèstasi. S'ha publicat algun cas d'hepatitis isquèmica secundària a l'apnea obstructiva del son. L'anèmia greu o la intoxicació per monòxid de carboni crònica també provoquen aquest tipus d'hepatitis.

Hepatitis induïda per toxines

Certes toxines, com les presents en alguns bolets —Amanita phalloides o Amanita virosa, per exemple— i especialment les amatoxines, les dels cianobacteris (microcistines), o les d'alguns verins de serp, provoquen inflamació, dany greu als hepatòcits i -moltes vegades- fallida hepàtica. Les aflatoxines secretades pels fongs Aspergillus flavus i Aspergillus parasiticus, presents a grans emmagatzemats en condicions precàries, han produït brots d'hepatitis agudes, ocasionalment mortals. El bany en zones de marea roja causada per determinats dinoflagel·lats pot produir, especialment en nens petits, una hepatitis fulminant (síndrome de Caruaru) i la mort. Les llavors de ricí ocasionen lesions hepàtiques diverses, sovint fatals, sobre tot per destrucció de les cèl·lules de Kupffer (uns fagòcits especialitzats que formen part del sistema reticuloendotelial del fetge). El consum de mel feta amb plantes del gènere Rhododendron, pel seu contingut en grayanotoxines (que també tenen un cert efecte al·lucinogen), pot causar una hepatitis aguda. S'han descrit alguns casos —-generalment entre persones d'origen asiàtic—- d'hepatitis aguda per ingestió de vesícules biliars de determinats ciprínids.

Una de les causes més estranyes d'hepatitis d'aquesta etiologia és el verí de la granota Phyllomedusa bicolor, la qual secreta una substància mucoide emprada en els rituals xamànics Kambô. Dita substància conté diversos compostos peptídics amb propietats psicoactives i altres d'efectes citotòxics o inductors de la toxicitat immunitària encara no ben coneguts. El verí s'administra a través d'escarificacions a la pell i pot provocar hepatitis agudes amb problemes gastrointestinals concomitants.

Hepatitis per dèficit d'alfa-1-antitripsina

La deficiència d'alfa-1-antitripsina (una malaltia genètica) altera els hepatòcits i les funcions del fetge, especialment per l'acumulació intrahepatocitària de glicoproteïnes, que fa augmentar la possibilitat de desenvolupar un hepatocarcinoma. Aquesta malaltia es diagnostica per una baixa concentració sèrica de la proteïna d'alfa-1-antitripsina (la concentració normal és de 100 a 220 mg/dL i es considera que hi ha un dèficit quan la concentració és inferior 57 mg/dL)). En casos determinats el diagnòstic es fa segons mètodes de genètica molecular per buscar-hi variants patogèniques bial·lèliques en el gen SERPINA1. Determinats fenotips de la deficiència, associats a vasculitis de grans vasos originada per anticossos dirigits contra el citoplasma dels neutròfils, desencadenen hepatitis amb una ràpida evolució cap el fracàs hepàtic. Sovint s'ha de fer un diagnòstic diferencial amb l'hepatitis viral crònica, l'hemocromatosi hereditària, la malaltia de Wilson o l'esteatohepatitis no-alcohòlica. La concurrència de formes mutants del dèficit d'aquest inhibidor de la proteasa i consum de cannabinoides sintètics tipus spice o K2 pot provocar hepatitis fulminants.

Hepatitis neonatal

D'entre les diferents formes d'hepatitis que afecten al fetus i al nounat (gairebé totes d'origen infecciós, sent prototípiques les produïdes pel rubivirus o la toxoplasmosi congènita), cal destacar —per la seva gravetat i obscura etiologia— l'hepatitis neonatal idiopàtica, també anomenada hepatitis neonatal de cèl·lules gegants. Alguna vegada, aquest tipus d'hepatitis ha estat relacionada amb determinats procediments de part (naixement lotus). Ocasionalment, s'han descrit casos postinfantils d'hepatitis de cèl·lules gegants. La seva causa és una resposta idiosincràtica o citopàtica envers diferents tipus d'agressions hepatocitàries.

Una altra forma d'hepatitis neonatal/fetal greu és l'hepatitis al·loimmunitària fetal, que es presenta en casos d'hemocromatosi hereditària. Una de les manifestacions perinatals de la malaltia de Niemann-Pick tipus C és l'hepatitis de trets colèstasics. Les infeccions congènites per echovirus són una causa infreqüent, però no excepcional, d'hepatitis fulminants en nounats.

Hepatitis induïda per elements i composts químics

N'hi ha moltes, i són destacables: plom, arsènic, fòsfor blanc o groc, cloro/bromobenzè i altres derivats benzènics, tetraclorur de carboni, etc. En general, i per la seva abundància en el nostre medi, moltíssims dissolvents orgànics poden —en potència— generar una hepatitis en les persones exposades laboralment. S'han descrit casos d'hepatitis fulminants derivades de l'addicció als solvents volàtils. Un d'ells, el tricloroetilè, pot ocasionar hepatitis agudes en la seva forma anictèrica, a més d'uveïtis. El cloroform, inhalat o ingerit de forma voluntària o accidental, és causa d'hepatitis greus i necrosi hepatocitària de vegades amb curs fatal. Els ftalats (èsters plastificadors) són substàncies especialment perilloses dintre d'aquest grup concret d`hepatitis. L'exposició crònica a dosis altes als bifenils policlorats (un tipus de contaminants orgànics persistents prohibit al Conveni d'Estocolm) provoca esteatohepatitis d'importància variable. El clorur de vinil ocasiona la mateixa lesió entre els treballadors de les fàbriques de PVC. A més la concurrència d'hepatitis vírica i exposició al monòmer d'aquest producte té un efecte hepatotòxic sinèrgic que pot afavorir la gènesi d'un angiosarcoma hepàtic. Excepcionalment, els trihalometans presents en l'aigua clorada potable generen hepatitis tòxiques en persones hipersensibles.

Hepatitis parasitària

Certs paràsits, com Entamoeba histolytica, tenen un gran quimiotropisme pel fetge i provoquen la seva inflamació, alterant greument la funcionalitat hepàtica. El protozou Toxoplasma gondii, transmès per aliments contaminats o la femta d'animals, també pot ocasionar hepatitis greus. Nematodes, com els Toxocara provoquen en rares ocasions hepatitis. Alguns trematodes, entre ells Clonorchis sinensis i Schistosoma mansoni, poden relacionar-se amb l'hepatitis. Un altre trematode d'interès és Dicrocoelium dendriticum; comú en els remugants, excepcionalment ocasiona la dicrocoeliasi humana. Aquest paràsit presenta una gran afinitat per les vies biliars, fet que comporta símptomes poc específics d'inflamació hepàtica semblants als d'una hepatitis viral no aguda. Els cestodes causants de l'equinococcosi, en especial l'Echinococcus granulosus i l'Echinococcus multilocularis, són els responsables de moltes hepatitis de gravetat variable i diagnòstic no sempre fàcil, ja que aquesta parasitosi acostuma a trigar mesos o anys en manifestar símptomes d'importància. Han estat descrits alguns casos d'ascariosi vesicular associats a colecistitis (inflamació de la paret de la vesícula biliar) i hepatitis aguda.

Hepatitis d'origen metabòlic

Algunes malalties metabòliques poden debutar amb hepatitis, com la malaltia de Wilson (MW) o l'hemocromatosi. En el cas de la malaltia de Wilson, no sempre és fàcil diferenciar-la de la derivada d'una hepatitis autoimmunitària, ja que el metabolisme del coure es veu alterat en diverses hepatitis que cursen amb icterícia. A més, algunes vegades els dos processos poden presentar-se de forma simultània. És habitual que la MW sigui detectada durant la infància o l'adolescència i que cursi en forma d'una hepatitis crònica activa que amb el temps pot derivar en cirrosi o hepatoma. Prop d'un 5 per cent dels malalts afectes (sobre tot joves, encara que també s'observa ocasionalment en ancians), però, la presentació inicial és aguda, amb hepatitis fulminants de mal pronòstic, sovint associades a una anèmia hemolítica molt important. S'ha descrit algun cas de bessons monozigòtics amb MW producte d'una mutació genètica idèntica, en el qual un d'ells va presentar una hepatitis fulminant tributària de trasplantament de fetge urgent i l'altre una lleu afectació hepàtica sense símptomes d'importància. En l'hepatopatia glicogènica (una condició que apareix en persones amb diabetis no controlada, majoritàriament de tipus 1) es poden produir hepatitis agudes i recidivants, que acostumen a solucionar-se una vegada normalitzat el nivell de glucèmia. És una patologia que cursa de vegades amb una hepatomegàlia important i dolorosa que suggereix un quadre clínic d'abdomen agut.

Hepatitis anictèrica

Una forma particular de presentació de l'hepatitis és l'anictèrica (sense icterícia). Sovint s'observa en nens, especialment relacionada amb l'estada a certs llocs tancats. S'han descrit casos d'hepatitis sense icterícia a regions tropicals en malalts afectes de febre tifoide, fenomen que complica el diagnòstic diferencial amb la malària o l'anèmia falciforme. En determinades ocasions aquesta forma d'hepatitis és la primera manifestació neonatal d'una sífilis congènita. Molt poc sovint, durant l'edat pediàtrica, una hepatitis anictèrica pel VHA cursa amb un embassament pleural. Les enteritis greus per Shigella i Helicobàcter presenten freqüentment una hepatitis anictèrica concomitant que pot passar desapercebuda amb facilitat. Algunes soques d'Helicobacter hepaticus provoquen hepatitis d'intensitat variable que poden cronificar-se encara que inicialment no es manifestin amb icterícia i estudis experimentals en rosegadors demostren que també les infeccions per Helicobacter bilis poden comportar hepatitis cròniques perilloses amb característiques histopatològiques força diferents. Puntualment, ha estat descrita en adults infectats pel virus coxsackie B4. Una rara causa d'hepatitis anictèrica aguda en persones immunodeprimides a causa dels fàrmacs que prenen com a tractament d'una malaltia autoimmunitària crònica és la infecció pel virus de l'herpes simple.

Hepatitis colestàsica

En un 10-15 per cent d'hepatitis predominen els trets colestàsics: icterícia, colúria, acòlia (femta sense color) i pruïja. Rarament, aquesta forma de presentació es veu en infeccions poc habituals, com la febre tifoide, el dengue o la fasciolosi. Ha estat descrita en casos d'afectació extrapulmonar conseqüent a infecció per Mycoplasma pneumoniae. Algunes rickettiosis cursen amb hepatitis agudes amb trets colestàsics moderats. La sífilis, en la seva etapa secundària, pot ocasionar una hepatitis aguda de patró colestàsic; amb freqüència, però, indueix a confusions diagnòstiques amb l'hepatitis autoimmunitària o la vírica. L'hepatitis luètica té un curs subclínic en un 10 per cent dels casos (o fins al 38 per cent si la sífilis coexisteix amb infecció pel VIH) i es desenvolupa quan esdevé la disseminació hematògena del treponema pàl·lid, 1-3 mesos després de l'adquisició d'aquesta espiroqueta. És una hepatitis que acostuma a remetre amb 1-3 dosis de penicil·lina G benzatina, normalitzant-se el perfil hepàtic entre les 4-16 setmanes posteriors a l'inici del tractament antibiòtic. L'hepatitis colestàsica és una complicació infreqüent en trasplantaments de cèl·lules mare hematopoètiques, que apareix quan aquests coincideixen amb altres factors desencadenants. En nounats, pot ser conseqüència d'una insuficiència adrenal central originada per un hipopituïtarisme congènit. Hepatitis de trets colestàsics intensos i amb coagulopatia acompanyant han estat observades en casos de malaltia de Still d'inici tardà, derivades fonamentalment de la sobreproducció d'interleucina-8 (factor inductor de l'interferó gamma) lliure característica d'aquesta forma de la malaltia; les quals acostumen a presentar una bona resposta al tractament corticoesteroidal intensiu. Com a part d'una reacció idiosincràtica, s'han descrit en pacients tractats amb carbamazepina o amb fenitoïna (uns fàrmacs antiepilèptics), amb clorpromazina, amb candesartà (un antagonista dels receptors d'angiotensina II) i amb terbinafina (un antifúngic). Alguns antiagregants plaquetaris pertanyents al grup dels inhibidors del receptor d'adenosina difosfat, com ara el clopidogrel o la ticlopidina, han originat hepatitis d'aquesta mena greus. L'abús d'anabolitzants provoca hepatitis agudes, predominantment colestàsiques, la majoria de les quals són reversibles si s'abandona el consum d'aquests productes. En algun cas, l'hepatitis produïda per aquestes substàncies s'ha acompanyat d'una anèmia aplàstica greu. És una hepatitis que pot aparèixer en individus amb tirotoxicosi causada per la malaltia de Graves. El desenvolupament d'una hepatitis colestàsica aguda associat a la presa de remeis contra el refredat elaborats amb plantes del gènere Echinacea és una reacció adversa descrita molt poques vegades.

Hepatitis granulomatosa

Es caracteritza per la presència de granulomes al parènquima hepàtic. Moltes vegades, aquesta forma es presenta en el context d'una tuberculosi o d'una sarcoïdosi (en aquest cas, es pot presentar amb alteracions autoimmunitàries endocrines que compliquen molt el seu diagnòstic), o -ocasionalment- ser considerada idiopàtica. En alguns malalts amb hepatitis granulomatosa idiopàtica l'ús d'infliximab ha obtingut bons resultats. La febre Q tendeix sovint a presentar hepatitis de tipus granulomatós, segons sigui la via d'entrada del bacteri. També, en casos excepcionals, el seu origen pot ser una infecció per micobacteris no tuberculosos com ara Mycobacterium scrofulaceum, una febre de Malta, una coccidioidomicosi, una nocardiosi, una bartonel·losi o una leishmaniosi. La infecció disseminada per Histoplasma capsulatum pot manifestar-se ocasionalment com una hepatitis granulomatosa de difícil diagnosi etiològica sense una biòpsia de fetge i les oportunes tincions especials. S'han registrat casos d'hepatitis histoplasmòtica en individus amb alteracions immunitàries subsegüents a trasplantaments renals o hepàtics. Han estat descrites hepatitis granulomatoses subsegüents a la instil·lació intravesical de bacils de Calmette-Guérin en el context de tractaments contra el càncer de bufeta urinària superficial. Rares vegades, la prescripció perllongada d'al·lopurinol provoca aquest tipus d'hepatitis, particularment en subjectes amb gota que prenen dosis elevades del fàrmac sense un control mèdic rigorós. També és un efecte nociu inusual de l'albendazole.

Hepatitis emfisematosa

Aquesta rara forma d'hepatitis és una entitat infecciosa de ràpida progressió que pot causar xoc sèptic i la mort en unes hores després de l'inici de la simptomatologia. El diagnòstic de l'hepatitis emfisematosa requereix un alt grau de sospita clínica i l'ús de les tècniques d'imatge mèdica adequades. Qualsevol estat d'immunodeficiència, com el provocat per la diabetis o el càncer, pot afavorir la seva aparició. Els patògens més habituals que l'originen són Streptococcus mutans, Enterococcus faecalis, Enterobacter, Klebsiella, Escherichia coli, Pseudomonas i Proteus. Els canvis enfisematosos del fetge es caracteritzen per la formació de cavitats gasoses intraparenquimatoses, les quals apareixen en diferents escenaris clínics amb presència de microorganismes anaerobis, per exemple el d'un hematoma hepàtic sobreinfectat.

Hepatitis transmesa per via sexual

Són diverses les hepatitis degudes a virus hepatotròpics. La més comuna -fins i tot en països desenvolupats- és la produïda pel virus de l'hepatitis B. Els virus C i D (aquest gairebé sempre associat al virus B) també poden emprar de vegades aquesta forma de transmissió, sobretot en certes conductes i pràctiques sexuals. La transmissió sexual del VHC en parelles heterosexuals monògames és infreqüent, però és possible. A hores d'ara, es considera que el virus de l'hepatitis A pot causar hepatitis greus en persones coinfectades pel VIH. En dones, les infeccions per clamidíes (clamidiosi) poden ocasionar perihepatitis agudes. La sèpsia per Neisseria gonorrheae provoca diferents graus d'hepatitis i perihepatitis. Sobre tot en dones, la gonocòccia pot desenvolupar una síndrome de Fitz-Hugh-Curtis (una perihepatitis aguda amb bandes fibrinoses adherents a l'espai subfrènic que causa manifestacions semblants a les de la malaltia inflamatòria pelviana), amb coexistència d'una infecció clamidial o sense.

 

En circumstàncies normals, no hi ha constància que cap dels virus de l'hepatitis sigui directament citopàtic per als hepatòcits. Les dades disponibles suggereixen que les manifestacions clíniques i l'evolució que segueixen a la lesió hepàtica aguda pròpia d'una hepatitis vírica són determinades per les respostes immunitàries del pacient.

Totes les infeccions per virus de l'hepatitis tenen un període d'incubació llarg:

• Virus A i E: entre 15 i 40 dies.
• Virus B, C i D: pot arribar fins a 2 mesos.
• Virus G: Poc conegut. Entre 14 i uns 20 dies.

A banda de les hepatitis virals, la patogènia dels altres tipus d'hepatitis depén -en cada cas- del mecanisme etiològic concret.

A més de l'examen físic i la història mèdica, els procediments per diagnosticar i tipificar una hepatitis són molt diversos: ecografia abdominal, tomografia computada, marcadors hemàtics autoimmunitaris, serologies específiques, proves de funció hepàtica, biòpsia hepàtica, tècniques de PCR, etc.

L'estudi analític dels enzims hepàtics (transaminases ALT i AST) és un mètode simple i eficaç per l'avaluació etiopatogènica de l'hepatitis. Per exemple, en una esteatohepatitis alcohòlica el ratio AST:ALT és >2:1 (AST>ALT), mentre que en una esteatohepatitis no alcohòlica el ratio ALT:AST és >1.5:1 (ALT>AST).

Grosso modo i sense especificar els trets particulars propis d'una etiologia concreta, des del punt de vista histopatològic es poden destacar dos grans patrons de canvis tissulars corresponents a l'hepatitis aguda i a la crònica:

-Hepatitis aguda: Totes les formes agudes presenten alteracions dels lobulets hepàtics. Les troballes més comuns són la degeneració globulosa dels hepatòcits per edema, la hiperplàsia de les cèl·lules de Kupffer, la colèstasi dels canals biliars, els focus necròtics i cossos apoptòtics aïllats als lobulets, els cúmuls macrofàgics PAS-diastasa positius i un considerable infiltrat inflamatori sinusoidal i lobular per leucòcits mononuclears (agranulòcits) amb presència ocasional de neutròfils i eosinòfils. -Hepatitis crònica: Es veu inflamació als espais porta en grau variable, sent els limfòcits CD4+ T el seu principal component, encara que sovint també s'observen cèl·lules plasmàtiques. Poden existir fol·licles limfoides, especialment en les hepatitis víriques. Moltes vegades s'aprecia una necrosi parcel·lària (necrosi d'interfase), que afecta els hepatòcits periportals, trenca la làmina limitant i s'acompanya d'un important infiltrat mononuclear en aquesta zona. Les alteracions necroinflamatòries afecten els lòbuls hepàtics de forma generalitzada i els cossos acidòfils resultants de la mort dels hepatòcits són nombrosos. Segons el grau d'evolució de l'hepatitis crònica els signes fibròtics poden ser més o menys greus, des d'una inicial extensió periportal "en estel" a la formació de nòduls cirròtics. 

S'han emprat xips d'ADN per estudiar la patogènia de les hepatitis per virus E i C en primats no humans. Ara per ara, l'ús de microarrays en el diagnòstic etiològic múltiple de les hepatitis infeccioses és una realitat molt prometedora, ràpida i eficaç, amb certes limitacions derivades de la quantitat de mostra necessària per fer les determinacions i del nombre total de microorganismes presents en ella. És un procediment que pot servir de marcador diagnòstic/pronòstic dels hepatocarcinomes relacionats amb certes hepatitis víriques. Microarrays especialment dissenyats per detectar determinats autoanticossos sèrics ajuden a diferenciar l'hepatitis autoimmunitària d'altres patologies específiques que comparteixen trets comuns amb aquesta malaltia hepàtica. A hores d'ara, existeixen microarrays que fan possible la caracterització simultània en temps real dels virus de les hepatitis A-E i els VIH-1 i 2. Les millores en aquesta tecnologia permeten avaluar en sèrum la resistència genotípica del VHB davant diversos fàrmacs, de forma més ràpida i menys costosa que els procediments de seqüenciació emprats fins ara.