Ամլոդիպին

ամլոդիպին
Կլինիկական տվյալներ
Օգտագործման եղանակներ	բերանացի
Ֆարմակոկինետիկ տվյալներ
Կենսամատչելիություն	64-90 %
Նյութափոխանակություն	լյարդ
Կիսատրոհման պարբերություն	35-50 ժամ
Դուրսբերում	մեզ
Նույնացուցիչներ
CAS համար	88150-42-9
PubChem CID	2162
DrugBank	00381
CompTox Dashboard (EPA)	DTXSID7022596
ECHA InfoCard	100.102.428
Քիմիական և ֆիզիկական տվյալներ
Մոլային զանգված	408.879 g/mol g·mol−1
դ ք խ

Կողմնակի էֆեկտներին են պատկանում՝ այտուցների առաջացումը, հոգնածության զգացումը, որովայնացավը և սրտխառնոցը։ Վտանգավոր կողմնակի էֆեկտներին են պատկանում ցածր զարկերակային ճնշման առաջացումը և սրտային նոպաները։ Դրա կիրառման անվտանգությունն անհայտ է հղիության և կրծքով կերակրման ընթացքում։ Լյարդային խնդիրներով և մեծ տարիքով մարդականց մոտ կիրառելուց դեղաչափը պետք է փոքրացվի։ Ամլոդիպինը լայնացնում է զարկերակները։ Այն երկար ազդող կալցիումական անցուղիների պաշարիչ է, պատկանում է դիհիդրոպիրիդինային խմբին։

Ամլոդիպինն առաջին անգամ պատենտավորվել է 1986 թվականին, իսկ վաճառքը սկսվել է 1990 թվականից։ Այն մտնում է Առողջապահության համաշխարհային կազմակերպության էսենցիալ դեղորայքի խմբի մեջ։ Այն հասանելի է նաև ջեներիկ տարբերակով։ 2015 թվականի տվյալներով՝ ամլոդիպինի գինը տատանվում է 0.003 դոլարից մինչև 0.066 դոլար։

Ամլոդիպինը կիրառվում է հիպերտենզիայի և սրտի իշեմիկ հիվանդությամբ պացիենտների շրջանում՝ կայուն ստենոկարդիայի և վազոսպաստիկ ստենոկարդիայի բուժման մեջ, եթե հիվանդը չունի սրտային անբավարարություն այն կարող է կիրառվել և՛ որպես մոնոթերապիա, և՛ որպես համակցված դեղ։ Ամլոդիպինը կարող է նշանակվել նաև 6-17 տարեկան երեխաներին։

Համակցված թերապիա

Ամլոդիպինը կարող է համակցվել ներքոնշյալ դեղերի հետ.

• Ամլոդիպին/աթորվաստատին, որտեղ ամլոդիպինը տրվում է գերճնշման և սրտի իշեմիկ հիվանդության բուժման համար, իսկ աթորվաստատինը կանխարգելում է խոլեստերոլի բարձր քանակով հիվանդների մոտ սրտանոթային հիվանդությունների առաջացումը։
• Ամլոդիպին/ալիսկիրեն կամ ամլոդիպին/ալիսկիրեն/հիդրոքլորթիազիդ համակցումը կիրառվում է այն դեպքում, երբ ամլոդիպինը միայնակ չի կարողանում իջեցնել զարկերակային ճնշումը։ Ալիսկիրենը ռենինի արգելակիչ է, որն ազդում է առաջնային հիպերտենզիայի վրա՝ կապելով ռենինը և դադարեցնելով ռենին-անգիոտենզինային համակարգի ակտիվացումը։ Հիդրոքլորթիազիդը միզամուղ է և փոքրացնում է շրջանառող արյան քանակը։
• Ամլոդիպին/բենազեպրիլ համակցումը կիրառվում է, եթե ամլոդիպինը այտուցների առաջացման է բերում։ Բենազեպրիլը ԱՓՖ արգելակիչ է և արգելակում է անգիոտենզին 1-ի փոխակերպումը անգիոտենզին 2-ի։
• Ամլոդիպին/օլմեսարտան կամ ամլոդիպին/օլմեսարտան/հիդրոքլորթիազիդ համակցումը կիրառվում է, երբ ամլոդիպինը միայնակ չի իջեցնում զարկերակային ճնշումը։ Օլմեսարտանը անգիոտենզին 2 ընկալիչների պաշարիչ է։
• Ամլոդիպին/պերինդոպրիլ համակցումը կիրառվում է, եթե ամլոդիպինը առաջացնում է այտուցներ։ Պերինդոպրիլը երկար ազդող ԱՓՖ արգելակիչ է։
• Ամլոդիպին թելմիսարտան կամ ամլոդիպին/վալսարտան, որտեղ թելմիսարտանն ու վալսարտանը անգիոտենզին 2 ընկալիչների պաշարիչներ են։

Ամլոդիպինը կիրառելու միակ բացարձակ հակացուցումը ալերգիան է ամլոդիպինի կամ այլ դիհիդրոպիրիդինների նկատմամբ։

Կան նաև իրավիճակներ, երբ ամլոդիպինի կիրառումը ցանկալի չի։ Կարդիոգեն շոկով հիվանդների շրջանում կալցիումական անցուղիների պաշարիչների կիրառումը կարող է ավելի վատթարացնել իրավիճակը։ Ծանր աորտալ ստենոզով հիվանդների մոտ այս դեղի կիրառումը կարող է վտանգավոր լինել և առաջացնել կոլապս։ Անկայուն ստենոկարդիայի դեպքում ամլոդիպինը կարող է առաջացնել ռեֆլեքսային հաճախասրտություն, որը կբերի սրտի կողմից թթվածնի պահանջի բարձրացմանը։ Սուր հիպոտենզիայիով հիվանդին տալու դեպքում կարող են էլ ավելի իջեցնել ճնշումը, իսկ սրտային անբավարարությամբ հիվանդի մոտ կարող է առաջանալ թոքի այտուց։ Լյարդի թերֆունկցիայով հիվանդների մոտ դեղի փոխակերպումը ավելի դանդաղ է իրականանում և կիսատրոհման ժամանակը մեծանում է։

Ամլոդիպինի անվտանգությունը հղիության ընթացքում հայտնաբերված չէ, սակայն մեծ դեղաչափերով վնասակար է։ Ամլոդիպինի անցումը կրծքի կաթի մեջ նույնպես անհայտ է։

Նրանք, ովքեր ունեն սրտային անբավարարություն կամ վերջերս ունեցել են ստենոկարդիայի նոպա, պետք է զգուշորեն կիրառեն ամլոդիպինը։

Ամլոդիպինի հաճախ հանդիպող դեղաչափ կախյալ էֆեկտներին են պատկանում ծայրամասային այտուցները, գլխապտույտը, սրտխփոցը, կարմրության առաջացումը։ Ծայրամասային այտուցները հանդիպում են 10 մգ դեղաչափի կիրառման դեպքերի 10.8%-ի շրջանում։ Կանանց շրջանում սա երեք անգամ հաճախ է դիտվում։ Ամլոդիպինն առաջացնում է ավելի շատ զարկերակիկների և նախամազանոթային անոթների լայնացում, քան հետմազանոթային անոթների և երակիկների շրջանում։ Տեղի է ունենում արյան կուտակում, այնուհետև հեղուկն անցնում է ինտերստիցիալ տարածություն։ Ամլոդիպին-ասոցացված այտուցից կարելի է խուսափել, եթե բուժմանն ավելացվի ԱՓՖ արգելակիչ կամ անգիոտենզին II ընկալիչների ներհակորդ։ Մյուս դեղաչափ կախյալ կողմնակի էֆեկտները` սրտխփոցն ու կարմրությունը ավելի շատ հանդիպում են տղամարդկանց շրջանում, քան կանանց։

Դոզա ոչ կախյալ կողմնակի էֆեկտներից հաճախ հանդիպում է թուլությունը (4.5% ընդդեմ. 2.8% պլացեբո), սրտխառնոցը(2.9% ընդդեմ 1.9%), որովայնային ցավը (1.6% vs. 0.3%), և քնկոտությունը (1.4% vs. 0.6%): 1%-ից պակաս հաճախականությամբ հանդիպող կողմնակի էֆեկտներն են արյան խանգարումները, իմպոտենցիան, դեպրեսիան, պերիֆերիկ նեյրոպաթիան, անքնությունը, հաճախասրտությունը, լնդերի մեծացումը, հեպատիտը, դեղնուկը։

Ամլոդիպինը սկսելու կամ դեղաչափը մեծացնելու ժամանակ կարող է մեծացնել ստենոկարդիայի կամ սրտամկանի սուր ինֆարկտի ռիսկը հատկապես պսակաձև անոթների ծանր խցանման դեպքում։ Համենայնդեպս, կախված իրավիճակից, ամլոդիպինը արգելակում է անոթների նեղացմանը պայմանավորված դրա` անթների հարթ մկանները թուլացնելու ունակությամբ, պերիֆերիկ անոթային դիմադրությունը և արյան ճնշումը իջեցնելու հատկությամբ։

Ամլոդիպինի գերդոզավորումը կարող է առաջացնել ճնշման կտրուկ անկում, հաճախասրտություն։ Այս դեպքում հիվանդին տրվում են հեղուկներ, ԷՍԳ մոնիտորինգ է կազմակերպում, ուշադրություն է դարձվում շնչառական ֆունկցիային, գլյուկոզի մակարդակին արյան մեջ, երիկամային ֆունկցիային, էլեկտրոլիտների մակարդակին, մեզի քանակին։ Եթե ճնշման անկումը կրիտիկական է, և հեղուկները չեն օգնում, ապա բուժմանն ավելացվում են վազոպրեսորներ։

Որոշ դեղեր փոխազդելով ամլոդիպինի հետ մեծացնում են դրա քանակն օրգանիզմում։ CYP3A արգելակիչները ազդում են ամլոդիպինը մետաբոլիզող ֆերմենտի վրա մեծացնելով ամլոդիպինի մակարդակն արյան մեջ։ Այդ դեղերի շարքին են պատկանում դիլթիազեմը, կլարիթրոմիցինը, հակասնկայինները։ Ամլոդիպինն իր հերթին կարող է բարձրացնել ցիկլոսպորինի, սիմվաստատինի, տակրոլիմուսի մակարդակն արյան մեջ։ Ամլոդիպինի համակցումը 20 մգ-ից ավել սիմվաստատինի հետ մեծացնում է միոպաթիայի ռիսկը։ Ամլոդիպինի համակցումը Վիագրայի հետ մեծացնում է հիպոտենզիայի առաջացման ռիսկը։

Ամլոդիպինը երկար ազդող կալցիումական անցուղիների ներհակորդ է, որ ընտրողաբար արգելակում է կալցիումի իոնների անցումը բջջապատով։ Նրա թիրախը L-տիպի կալցիումական անցուղիներն են մկանային բջիջներում և N-տիպի կալցիումական անցուղիները կենտրոնական նյարդային համակարգում, որոնք ընդգրկված են ցավի ընկալման պրոցեսում։ Ամլոդիպինը ազդելով անոթների պատերի հարթ մկանների վրա, արգելակում է դրանց կծկմանը։

Ի տարբերություն վերապամիլի, ամլոդիպինը չի իջեցնում սրտային արտամղման ծավալը։ Հակառակը` ամլոդիպինի կիրառումը մեկ ամիս և ավել բերում է սրտային արտամղման մեծացման։

Ազդեցության մեխանիզմ

Ամլոդիպինը անգիոսելեկտիվ կալցիումական անցուղիների ներհակորդ է, որ թույլ չի տալիս կալցիումի իոններին անցնել անոթի պատի հարթ մկանների և սրտամկանի բջիջների մեջ` խանգարելով դրանց կծկմանը։ Ամլոդիպինը արգելակումը կալցիումի իոնների անցումը բջջաթաղանթով հատկապես հենց անոթների հարթ մկանունքի մոտ։ Սա բերում է անոթալայնացման և ծայրամասային անոթային դիմադրության թուլացման և ճնշման իջեցման։ Այդ էֆեկտը կանխում է նաև պսակաձև անոթների հավելյալ կծկումը։

Բացասական ինոտրոպ էֆեկտները կարող են հայտնաբերվել in vitro, բայց այս էֆեկտները թերապևտիկ դեղաչափերով չեն հայտնաբերվել ինտակտ կենդանիների մոտ։ Երկու ստերեոիզոմերների շրջանում [R(+), S(–)], (–) իզոմերը ավելի ակտիվ է, քան (+) իզոմերը։ Շիճուկային կալցիումի կոնցենտրացիան չի փոխվում ամլոդիպինի ազդեցությամբ։ Սովորաբար այն արգելակում է մակերիկամի հատիկավոր զոնայի L-տիպի Cav1.3 անցուղիները։

Ամլոդիպինի` ստենոկարդիկ ցավն անցկացնելու մեխանիզմներին են պատկանում

• Կայուն ստենոկարդիա։ իջեցնում է հետծանրաբեռնվածությունը, սրտի կծկման հաճախականությունը, սրտի թթվածնի պահանջը
• Վազոսպաստիկ ստենոկարդիա:in vitro փորձերում կենդանիների վրա թուլացնում է պսակաձև անոթների սպազմը ի պատասխան կալցիումի, կալիումի, էպինեֆրինի, սերոտոնինի, թրոմբոքսան A2-ի analog in experimental animal models and in human coronary vessels in vitro.

Ամլոդիպինը միներալոկորտիկոիդային ընկալիչների անտագոնիստ է։

Ֆարմակոկինետիկա

 

Ամլոդիպինը ուսումնասիրվել է առողջ կամավորների շրջանում։ Ամլոդիպինը լավ ներծծվում է բերանացի ընդունման ժամանակ. կենսահասանելիությունը 60% է; կիսատրոհման ժամանակը 30-50 ժամ, 7-8 օր անց հասնում է պլազմայում կայուն կոնցենտրացիայի։ Դա պայմանավորված է բարձր pKa-ով (8.6): Այն իոնիզացված է ֆիզիլոգիական pH-ի սահմաններում, հետևաբար կարող է ուժեղ կապել սպիտակուցներին։ Այն դանդաղորեն մետաբոլիզվում է լյարդում CYP3A4 միջոցով, ամինային խումբը օքսիդացվում է և էսթերային ճյուղը հիդրոլիզվում է` բերելով ինակտիվ մետաբոլիտ պիրիդինի առաջացման։ Երիկամով հեռացումը էքսկրեցիայի հիմնական միջոցն է. մոտ 60%-ը անցնում է մեզ ինակտիվ պիրիդինային մետաբոլիտի տեսքով։ Սակայն երիկամային ֆունկցիայի խանգարումը նշանակալիորեն չի ազդում ամլոդիպինի հեռացման վրա։ Դեղի 20-25 %-ը հեռանում կղանքով։

Պֆայզերի կողմից Նորվասկի պատենտավորումը ավարտվեց մինչև 2007 թվականին։ Հասանելի են բազմաթիվ ջեներիկ տարբերակներ։ Միացյալ թագավորությունում կան ամլոդիպինի տարբերակներ, որոնք տարբեր աղեր են պարունակում։ 1250 հիպերտոնիկ հիվանդների շրջանում այժմ անցկացվում է պրոսպեկտիվ, բազմակենտրոն հետազոտություն, որ համեմատում է ամլոդիպինի և պերինդոպրիլի էֆեկտիվությունն ու տանելիությունը։

Կիրառվում են բեսիլատը, մեսիլատը և մալեատը։

Ամլոդիպինը հաճախ կիրառվում է շների և կատուների շրջանում զարկերակային հիպերտեմզիան բուժելու նպատակով։ Կատուների շրջանում ամլոդիպինն առաջին ընտրության դեղորայք է։ Կատուների շրջանում գերճնշումը սովորաբար երկրորդային է և արդյունք է քրոնիկ երիկամային հիվանդության։ Շների շրջանում գերճնշումը բուժելիս ամլոդիպինը այնքան էլ էֆեկտիվ չէ, որքան կատուների շրջանում։ Ամլոդիպինը նշանակվում է նաև միտրալ ռեգուրգիտացիայի հետևանքով առաջացած կանգային սրտային անբավարարության դեպքում։ Իջեցնելով ծայրամասային արյունահոսքը այն բերում է դեպի ձախ նախասիրտ ռեգուրգիտացիայի պակասեցման։ Այն կարող է կիրառվել նաև ձախից աջ շունտերի առկայության դեպքում, օրինակ` միջփորոքային միջնապատի դեֆեկտի ժամանակ։ Շների շրջանում հանդիպող կողմնակի էֆեկտ է լնդերի գերաճը։