मिसिसिप्पी नदी (अंग्रेज़ी: Mississippi river, मिसिसिप्पी रिवर) उत्तर अमेरिका के महाद्वीप का सब से बड़ा नदी मंडल है। यह पूरी तरह संयुक्त राज्य अमेरिका के क्षेत्र के भीतर बहती है। इस नदी का स्रोत मिनेसोटा राज्य की इटास्का झील में है जहाँ से यह घुमावों के साथ दक्षिण की ओर चलती है। २,३२० मील (३,७३० किमी) का सफ़र तय करके यह मेक्सिको की खाड़ी में नदीमुख (डॅल्टा) बनाकर विलय हो जाती है। मिसिसिप्पी को बहुत सी उपनदियाँ पानी प्रदान करती हैं और इसका जलसंभर में ३१ अमेरिकी राज्य और दक्षिणी कनाडा का कुछ भूभाग आता हैं। यह नदी विश्व की चौथी सब से लम्बी नदी है और पानी के प्रति-घंटे बहाव की मात्रा में दसवी सब से बड़ी है।
मिसिसिप्पी ने संयुक्त राज्य अमेरिका के इतिहास में बहुत अहम भूमिका निभाई है। मिसिसिप्पी के किनारे मूल अमेरिकी आदिवासी क़बीले १०,००० सालों से रहते थे। बहुत से शिकार-जुगाड़ का जीवन बसर करते थे, लेकिन इनमें से कुछ कृषि आधारित समाजों में भी रहते थे। यूरोपियाई उपनिवेशीकरण के बाद बहुत से यूरोपीय मूल के लोग यहाँ आकर बस गए और ज़्यादातर मूल आदिवासियों को खदेड़ दिया या मार डाला गया। कुछ काल के लिए तो यह महान नदी यूरोपियाई लोगों के यहाँ से आगे पश्चिम में फैलने में बाधा बनी रही लेकिन धीरे-धीरे इस नावी यातायात के लिए प्रयोग किया जाने लगा।
यह नदी अपने बहाव से अपने जलसंभर क्षेत्र में इतनी उपजाऊ मिटटी डालती है के इसे विश्व के सबसे अधिक उपजाऊ क्षेत्रों में गिना जाता है। इस नदी को अमेरिका के पूर्वी और पश्चिमी भागों के बीच की सीमा रेखा माना जाता है। अमेरिकी संस्कृति में किसी वस्तु के बारे में बात करते हुए इस तरह की चीज़ें कहना आम है के "फ़लाना कारख़ाना मिसिसिप्पी से पश्चिम में सब से बड़ा है" या "फ़लाना पर्वत मिसिसिप्पी से पूर्व में सब से ऊंचा है।"
मिसिसिप्पी का नाम एक मूल अमेरिकी आदिवासी भाषा से आता है जिसे आनिश्नाबे या ओजिब्वे कहते हैं। इसमें इस नदी को मिसि-ज़िइबी कहा जाता था, जिसका अर्थ है "महान नदी"। यह नाम फ़्रांसिसी स्रोतों ने बिगाड़कर "मिसिसिप्पी" कर दिया।
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