Grignardovo Činidlo

Medzi typické príklady patria metylmagnéziumchlorid, CH₃MgCl, a fenylmagnéziumbromid, PhMgBr. Grignardove činidlá patria medzi organohorečnaté zlúčeniny.

Grignardove činidlá sú populárne v organickej syntéze a používajú sa pri tvorbe väzieb uhlík–uhlík. Napríklad pri reakcii s halogenovanými zlúčeninami R'–X' v prítomnosti vhodného katalyzátora poskytujú zlúčeniny R–R' a halogenid horčíka MgXX' ako vedľajší produkt. Halogenid horčíka je nerozpustný v bežne používaných rozpúšťadlách. V tomto smere sú podobné organolítnym činidlám. Organohorčenaté i organolítne zlúčeniny poskytujú uhľovodíkové zvyšky, ktoré sú nukleofilné, čo je dôvod ich popularity.

Čisté Grignardove činidlá sú veľmi reaktívne pevné látky. Normálne sa uchovávajú ako roztoky v rozpúšťadlách, napríklad dietyléteri alebo tetrahydrofuráne, v ktorých sú stabilné, pokiaľ sa do nich nedostane voda. V rozpúšťadlách sú Grignardove činidlá prítomné vo forme komplexu, kde sa horčík viaže na kyselíkové atómy rozpúšťadla pomocou koordinačných väzieb.

Za objav Grignardových reakcií z roku 1900 bola v roku 1912 udelená Nobelova cena. Tieto reakcie objavil Victor Grignard, po ktorom sú reakcie a činidlá pomenované.

Z kovového horčíku

Grignardove činidlá sa zvyčajne pripravujú pôsobením kovového horčíku na organický halogenid (zvyčajne organobromid). Na stabilizáciu organohorečnatých zlúčenín sú potrebné étery. Reakcie musia prebiehať bez prítomnosti vody a vzduchu, pretože rozkladajú tieto činidlá protonolýzou alebo oxidáciou. Aj keď činidlá musia byť suché (bez prítomnosti vody), aby sa dali skladovať, Grignardove činidlá možno pripraviť pomocou ultrazvuku i v mokrých rozpúšťadlách.

Ako platí i pre iné reakcie, pri ktorých reagujú pevné látky v roztoku, tvorba Grignardových činidiel vyžaduje indukčnú periódu. Počas tejto doby sa odstraňuje vrstva oxidu, ktorý vzniká počas pasivácie kovového horčíka. Po tejto dobe sú reakcie veľmi exotermické. Túto exotermicitu je nutné vziať do úvahy, keď sa reakcie pripravujú na použitie v priemysle. Grignardove činidlá možno vytvoriť z väčšiny organohalogenidov, avšak väzby uhlík–fluór sú všeobecne nereaktívne, okrem prípadov, kedy reagujú so špeciálne aktivovaným horčíkom (s použitím Riekeho kovov).

Horčík

Horčík sa pokrýva svojim oxidom, MgO, v procese zvanom pasivácia. Tento oxid inhibuje reakcie s organickými halogenidmi. Existujú mnohé metódy, ktorými sa dá oslabiť táto vrstva oxidu horečnatého, čím dochádza k odkrytiu reaktívneho horčíka. Medzi mechanické metódy patrí drtenie horčíku na kúsky, rýchle miešanie alebo sonikácia. Medzi bežne aktivačné látky patrí jód, metyljodid a 1,2-dibrómetán. Použitie 1,2-dibrómetánu je výhodné, pretože jeho pôsobenie možno sledovať vďaka tvorbe bubliniek etylénu:

Mg + BrC₂H₄Br → C₂H₄ + MgBr₂

Množstvo horčíka, ktoré aktivačné látky spotrebujú, je väčšinou zanedbateľné. Použitie malého množstva chloridu ortutnatého vytvorí na povrchu amalgám, čím sa zvýši reaktivita horčíku. Ako iniciátor sa často používa prívadok Grignardoveho činidla, ktoré bolo pripravené v inej príprave.

Špeciálne aktivovaný horčík, napríklad Riekeho horčík, obchádza problém s pasiváciou. Vrstvu oxidu horečnatého možno rozbiť pomocou ultrazvuku, použitím tyčinky na oškrabanie povrchu, alebo pridaním pár kvapiek jódu či 1,2-dijódetánu. Medzi ďalšie monosti patrí sublimovaný horčík alebo magnéziumantracénu.

Mechanizmus

Mechanizmus tejto reakcie je nasledovný, dochádza k niekoľkým prenosom jedného elektrónu:

R−X + Mg → R−X^•− + Mg^•+
R−X^•− → R^• + X⁻
R^• + Mg^•+ → RMg⁺
RMg⁺ + X⁻ → RMgX

Presun horčíka (výmena Mg-halogén)

Alternatívnym spôsobom prípravy Grignardových činidiel je prenos atómu horčíka z predpripraveného Grignardovho činidla na organický halogenid. Je možné použiť i iné organohorečnaté látky. Táto metóda má tú výhodu, že prenos horčíka toleruje mnohé funkčné skupiny. Medzi príklady patrí reakcia izopropylmagnéziumchloridu a arylbromidov či aryljodidov:

i-PrMgCl + ArCl → i-PrCl + ArMgCl

Z alkylzinočnatých zlúčenín (redukčná transmetalácia)

Ďalším spôsobom prípravy Grignardových činidiel je reakcia horčíka s organozinočnatými zlúčeninami. Touto metódou boli pripravené Grignardove činidlá založené na adamantáne, ktoré je zložité pripraviť bežnými metódami z alkylhalogenidu a horčíka kvôli bočným reakciám. Táto transmetalácia prebieha podľa nasledujúcej rovnice:

AdZnBr + Mg → AdMgBr + Zn

Keďže Grignardove činidlá sú veľmi citlivé na vlhkosť a kyslík, existuje mnoho spôsobov, ako overiť ich kvalitu. Bežné testy spočívajú v titráciách s bezvodými protickými činidlami, ktoré sa dajú zvážiť, ako napríklad mentol, v prítomnosti indikátora. Interakcia Grignardových činidiel s fenantrolínom alebo 2,2'-bichinolínom sa prejavuje zmenou farby.

S karbonylovými zlúčeninami

Grignardove činidlá reagujú s mnohými karbonylovými zlúčeninami.

 

Podobným spôsobom reagujú i iné polárne funkčné skupiny s násobnými väzbami, napríklad nitrily a tioketóny.

Najbežnejšou aplikáciou Grignardových činidiel je alkylácia aldehydov alebo ketónov, teda pôvodná Grignardova reakcia:

 

Acetálová skupina (teda chránený karbonyl) s Grignardovým činidlom nereaguje.

Tieto reakcie často vyžadujú použitie kyseliny na dokončenie reakcie, ktoré však v reakčných schémach často býva vynechané. V prípade, že Grignardovo činidlo reaguje s aldehydom alebo prochirálnym ketónom, je možné použiť rôzne pravidlá na určenie stereoizoméru, ktorý v reakcii vznikne, napríklad podľa modelu od Donalda J. Crama. Pri reakciách s 1,3-diketónmi a podobnými kyslými zlúčeninami, ktoré sa ľahko deprotonujú, môže Grignardovo činidlo RMgX pôsobiť i len ako zásada (teda nepôsobia ako nukleofily), čím vznikne enolát a uvoľní sa alkán RH.

Grignardove činidlá sú nukleofily, ktoré reagujú v nukleofilnej alifatickej substitúcii, napríklad s alkylhalogenidmi. Takáto reakcia sa vyskytuje napríklad v syntéze Naproxénu:

 

 

Grignardove činidlá ako zásady

S protickými substrátmi reagujú Grignardove činidlá ako zásady (reakcie často takisto vyžadujú dodatočné spracovanie vodou, ktoré sa v reakčných schémach niekedy neuvádza). Tieto činidlá sú zásadité a reagujú s alkoholmi, fenolmi a podobnými látkami za vzniku alkoxidov (ROMgBr). Fenoxidový derivát je náchylný k formylácii (naviazaniu aldehydovej skupiny) pôsobením paraformaldehydu, čím vzniká salicylaldehyd.

Alkylácia kovov a polokovov

Podobne ako organolítne zlúčeniny, i Grignardove činidlá sú užitočné pri tvorbe väzieb uhlík–heteroatóm.

${\displaystyle {\begin{matrix}{\ce {R4B-}}\\{\color {White}\scriptstyle {\ce {Et2O.BF3\ or\ NaBF4}}}{\Bigg \uparrow }\scriptstyle {\ce {Et2O.BF3\ or\ NaBF4}}\\{\ce {Ph2PR<-[{\ce {Ph2PCl}}]RMgX->[{\ce {Bu3SnCl}}]Bu3SnR}}\\{\color {White}\scriptstyle {\ce {B(OMe)3}}}{\Bigg \downarrow }\scriptstyle {\ce {B(OMe)3}}\\{\ce {RB(OMe)2}}\end{matrix}}}$ 

Grignardove činidlá reagujú s mnohými elektrofilmi na báze kovov. S chloridom kademnatým napríklad podliehajú transmetalácii, čím vzniká dialkylkadmium:

2 RMgX + CdCl₂ → R₂Cd + 2 Mg(X)Cl

Schlenkova rovnováha

Väčšina Grignardových reakcií prebieha v éterových rozpúšťadlách, hlavne dietyléteri a THF. V dioxáne, chelujúcom diéteri, podliehajú niektoré Grignardove činidlá redistribučnej reakcii, čím vznikajú diorganohorečnaté zlúčeniny (R = organická skupina, X = halogenid):

2 RMgX + dioxán ⇌ R₂Mg + MgX₂—(dioxán)

Táto reakcia sa označuje ako Schlenkova rovnováha.

Komplexy s organolítnymi zlúčeninami

Reakciou s organolítnymi zlúčeninami vznikajú z Grignardových činidiel komplexy (Bu = butyl):

BuMgBr + 3 BuLi → LiMgBu₃ + BuBr

Reakcie s organickými halogenidmi

Grignardove činidlá bežne nereagujú s organickými halogenidmi na rozdiel od ich vysokej reaktivity s bežnými halogenidmi. V prítomnosti kovových katalyzátorov sa však účastnia couplingových reakcií. Nonylmagnéziumbromid napríklad reaguje s metylesterom kyseliny p-chlórbenzoovej, čím vzniká kyselina p-nonylbenzoová, v prítomnosti acetylacetonátu železitého (Fe(acac)₃) a následným spracovaním hydroxidom sodným, čím sa hydrolyzuje ester. Bez Fe(acac)₃ by Grignardovo činidlo atakovalo esterovú skupinu namiesto arylhalogenidu.

 

Pri reakciách arylhalogenidov s arylovými Grignardovými činidlami je dobrým katalyzátorom aj chlorid nikelnatý v THF. Účinným katalyzátorom je i tetrachlórkuprát lítny (Li₂CuCl₄), ktorý možno pripraviť zmiešaním chloridu lítneho (LiCl) a chloridu meďnatého (CuCl₂) v THF. Kumadovým couplingom možno získať (substituované) styrény.

Oxidácia

Pôsobením kyselíka na Grignardove činidlá vznikajú horečnaté organoperoxidy. Hydrolýzou týchto látok vznikajú hydroperoxidy alebo alkoholy. Tieto reakcie prebiehajú radikálovými mechanizmami.

${\displaystyle {\begin{array}{lcrll}{\ce {{R-MgX}+ O2 ->}}\ {\color {Red}{\ce {{R.}+ O2^{.-}}}}+{\ce {MgX+ ->}}&{\ce {R-O-O-MgX}}&{\color {Gray}+\ {\ce {H3O+}}}&{\ce {-> {R-O-O-H}}}&{\color {Gray}+\ {\ce {{HO-MgX}+ H+}}}\\&{\Bigg \downarrow }{\ce {R-MgX}}\\&{\ce {R-O-MgX}}&{\color {Gray}+\ {\ce {H3O+}}}&{\ce {-> {R-O-H}}}&{\color {Gray}+\ {\ce {{HO-MgX}+ H+}}}\\\end{array}}}$ 

Jednoduchou oxidáciou Grignardových činidiel vznikajú alkoholy, ktoré zvyčajne nemajú použitie, pretože vznikajú v malých výťažkoch. Naproti tomu dvojkroková oxidácia s požitím boránov, ktoré sa potom oxidujú na alkoholy pomocou peroxidu vodíka, majú i syntetické použitie.

Syntetické použitie Grignardovej oxidácie možno vylepšiť reakciou Grignardových činidiel s kyslíkom v prítomnosti alkénov, čím vznikajú alkoholy predĺžené o etylén. Táto úprava vyžaduje arylové alebo vinylové Grignardove činidlá. Po pridaní Grignardovho činidla k alkénu žiadna reakcia neprebehne, čo ukazuje, že je nutná prítomnosť kyslíka. Jedinou nevýhodou je nutnosť aspoň dvoch ekvivalentov Grignardovho činidla, i keď tú je do istej miery možné obísť použitím kombinácie požadovaného Grignardovho činidla s lacným redukčným Grignardovým činidlom, napríklad n-butylmagnéziumbromidom.

 

Eliminácia

V Boordovej syntéze olefínov má adícia horčíku na niektoré β-haloétery za následok eliminačnú reakciu, ktorou vzniká alkén. Táto reakcia predstavuje obmedzenie pre Grignardove reakcie.

 

Príkladom použitia Grignardovej reakcie je kľúčový krok (nestereoselektívnej) priemyselnej výroby Tamoxifénu, ktorý sa používa na liečbu rakoviny prsníka s pozitívnym estrogénovým receptorom (ER-pozitívny karcinóm prsníka):

 

•  
  Kúsky horčíku sa umiestnia do banky.
•  
  Pridá sa tetrahydrofurán a malé množstvo jódu.
•  
  Počas zahrievania sa pridá roztok alkylbromidu.
•  
  Po pridaní alkylbromidu sa zmes na chvíľu zahreje.
•  
  Tvorba Grignardovho činidla je dokončená. V banke ostalo malé množstvo horčíka.
•  
  Takto pripravené Grignardovo činidlo sa schladí na 0 °C pred pridaním karbonylovej zlúčeniny. Roztok sa zakalí, pretože sa z neho vylúči Grignardovo činidlo.
•  
  K roztoku Grignardovho činidla sa pridá roztok karbonylovej zlúčeniny.
•  
  Roztok sa zahreje na izbovú teplotu. V tomto momente je reakcia dokončená.