Amantadyna: Związek chemiczny

Amantadyna

Nazewnictwo Nomenklatura systematyczna (IUPAC) 1-aminotricyklo[3,3,1,13,7]dekan Inne nazwy i oznaczenia farm. Amantadini hydrochloridum inne 1-aminoadamantan, adamantano-1-amina
Ogólne informacje
Wzór sumaryczny	C10H17N
Masa molowa	151,25 g/mol
Wygląd	biały lub prawie biały krystaliczny proszek
Identyfikacja
Numer CAS	768-94-5 665-66-7 (chlorowodorek)
PubChem	2130
DrugBank	DB00915
SMILES C1C2CC3CC1CC(C2)(C3)N
InChI InChI=1S/C10H17N/c11-10-4-7-1-8(5-10)3-9(2-7)6-10/h7-9H,1-6,11H2 InChIKey DKNWSYNQZKUICI-UHFFFAOYSA-N
Właściwości Rozpuszczalność w wodzie 6,29 g/l w innych rozpuszczalnikach etanol: łatwo rozpuszczalna Temperatura topnienia 180–192 °C (sublimacja)
Niebezpieczeństwa Karta charakterystyki: dane zewnętrzne firmy Sigma-Aldrich [dostęp 2019-11-17] Globalnie zharmonizowany system klasyfikacji i oznakowania chemikaliów Na podstawie podanej karty charakterystyki chlorowodorek amantadyny Uwaga Zwroty H H302 Zwroty P brak zwrotów P Europejskie oznakowanie substancji oznakowanie ma znaczenie wyłącznie historyczne Na podstawie podanej karty charakterystyki Szkodliwy (Xn) Zwroty R R22 Zwroty S brak zwrotów S NFPA 704 Na podstawie podanego źródła chlorowodorek amantadyny 1 2 0   Numer RTECS YD1925000 Dawka śmiertelna LD50 800 mg/kg (szczur, doustnie)
Podobne związki
Podobne związki	rymantadyna
Jeżeli nie podano inaczej, dane dotyczą stanu standardowego (25 °C, 1000 hPa)
Klasyfikacja medyczna
ATC	N04 BB01
Stosowanie w ciąży	kategoria C
Farmakokinetyka Działanie przeciwwirusowe Okres półtrwania 10-14 h Wiązanie z białkami osocza i tkanek ~67% Wydalanie z moczem
Uwagi terapeutyczne Drogi podawania doustnie Objętość dystrybucji 3–8 l/kg
Multimedia w Wiki Commons
Hasło w Wikisłowniku

Stosowana jest jako lek, głównie na grypę typu A. Dobrze wchłania się z przewodu pokarmowego, wydalana jest w formie niezmienionej przez nerki z moczem. Należy zachować szczególną ostrożność przy podawaniu tego leku pacjentom z miażdżycą naczyń mózgowych i padaczką. Nie należy stosować w ciąży i niedługo planując zapłodnienie oraz w okresie laktacji.

Amantadynę syntezuje się wprowadzając grupę aminową do adamantanu:

Amantadyna cechuje się bardzo dobrą wchłanialnością z przewodu pokarmowego (T_max 2–8 h), przy czym T_max chlorowodorku amantadyny (łatwo rozpuszczalnego) jest krótszy niż siarczanu amantadyny (trudno rozpuszczalnego). Stan stacjonarny amantadyny osiągany jest po 3–7 dniach. Po dotarciu do układu krążenia 67% leku wiąże się z białkami osocza. Amantadyna nie jest metabolizowana przez organizm człowieka. Średni okres połowicznego rozpadu wynosi 15 h (10–30 h) i zależy od wieku oraz czynności nerek (11,8 h u młodych osób; 28,9 h u osób w podeszłym wieku). W przypadku niewydolności nerek może wydłużyć się 2- lub 3-krotnie, a u osób poddawanych hemodializom – nawet do 8 dni. Wydalana jest w stanie niezmienionym z moczem (>90% leku). Po 4–5 dniach, 90% dawki pojawia się w postaci niezmienionej w moczu. Ze wzrostem pH moczu zmniejsza się wydalanie amantadyny.

Zgłaszano zgony w wyniku przedawkowania amantadyny. Najniższa zgłoszona dawka śmiertelna wynosiła 2 gramy. Przedawkowanie leku spowodowało toksyczne działanie na serce, układ oddechowy, nerki lub ośrodkowy układ nerwowy. Dysfunkcja serca obejmuje arytmię, tachykardię i nadciśnienie. Zgłaszano również:

• obrzęk płuc i niewydolność oddechową,
• zaburzenia czynności nerek,
• zaburzenia ośrodkowego układu nerwowego obejmują bezsenność, niepokój, agresywne zachowanie, wzmożone napięcie mięśniowe, hiperkinezę, drżenie, dezorientację, depersonalizację, lęk, delirium, omamy, reakcje psychotyczne, letarg, senność i śpiączkę,
• hipertermię.

Napady padaczkowe mogą ulec zaostrzeniu u pacjentów z napadami padaczkowymi w wywiadzie.

Choroba Parkinsona

Amantadyna używana jest w leczeniu choroby Parkinsona, ze względu na nasilanie przewodnictwa dopaminergicznego. Jej działanie jest słabsze od lewodopy. Zmniejsza hipokinezję, lecz słabiej wpływa na zwiększone napięcie mięśni i drżenie. Zastosowanie amantadyny pozwala zmniejszyć dawki lewodopy, co prowadzi do zmniejszenia działań niepożądanych^{[potrzebny przypis]}.

Grypa

Stosowana jako lek przeciwwirusowy w leczeniu i profilaktyce grypy typu A u dorosłych, zwłaszcza A2 (nie zwalcza wirusów grypy typu B). Działa przez hamowanie uwalniania materiału genetycznego wirusa z nukleokapsydu do komórki i dalsze etapy jego replikacji. Wirusy szybko uzyskują oporność na ten lek. Amantadyna była w latach 1996–2009 szeroko używana w profilaktyce i leczeniu wirusowej grypy typu A.

Amantadyna w małych stężeniach swoiście hamuje replikację wirusów grypy A. W oznaczeniu wrażliwości metodą zmniejszenia liczby łysinek, wirusy ludzkiej grypy, w tym podtypy H1N1, H2N2 i H3N2 są hamowane przez amantadynę w stężeniach ≤0,4μ g/ml. Hamuje wczesne stadium replikacji wirusa blokując pompę protonową wirusowego białka M2. Ma to dwa działania, zatrzymuje usuwanie otoczki wirusa i unieczynnia nowo syntetyzowaną wirusową hemaglutyninę. Wpływ na późne etapy replikacji stwierdzono dla reprezentatywnych wirusów ptasiej grypy.

Dane z badań reprezentatywnych szczepów wirusa grypy A wskazują, że amantadyna przypuszczalnie działa na uprzednio nieznane szczepy i mogłaby być stosowana we wczesnych stadiach epidemii, przed ogólną dostępnością szczepionki przeciw szczepowi wywołującemu epidemię.

COVID-19

Zobacz wiadomość w serwisie Wikinews pt. Rozpoczęto w Polsce badania nad zastosowaniem amantadyny w leczeniu COVID-19

W 2020 r. przeprowadzone zostały wstępne badania nad możliwością stosowania amantadyny w leczeniu COVID-19.

• Badanie Mancilla–Galindo 2020 stanowi próbę o najwyższym poziomie wiarygodności z dostępnych dowodów naukowych dla efektywności klinicznej amantadyny w COVID-19. Badanie miało charakter obserwacyjny i retrospektywny; dotyczyło 319 osób z potwierdzonym zakażeniem wirusem SARS-CoV-2. Autorzy wskazują na brak zasadności stosowania amantadyny w leczeniu COVID-19. Wiarygodność badania w skali A–G: E.
• Autorzy badania Aranda–Abreu 2020 wnioskują, że amantadyna jest skuteczna w leczeniu COVID-19, prowadząc do wyleczenia pacjentów bez konieczności hospitalizacji i wentylacji mechanicznej. Należy zaznaczyć, że większość pacjentów prócz amantadyny otrzymywało azytromycynę, celekoksyb oraz kwas acetylosalicylowy. Badaniem objęto 15 osób. Wiarygodność badania w skali A–G: F.
• Autorzy badania Rejdak 2020, stanowiącego badanie przekrojowe przeprowadzone na populacji polskiej (pacjenci ze schorzeniami neurologicznymi) wskazują, że amantadyna może wykazywać działanie protekcyjne oraz może być skuteczna w ograniczaniu rozprzestrzeniania się infekcji SARS-CoV-2, jak również występowania jej następstw neurologicznych. Badaniem objęto 22 osoby. Wiarygodność badania w skali A–G: F.

Wszystkie wymienione powyżej badania mają niską wiarygodność i nie można na ich podstawie ocenić w sposób pewny skuteczności i profilu bezpieczeństwa amantadyny w leczeniu COVID-19.

W 2020 roku Włodzimierz Bodnar, lekarz z Przemyśla, rozpoczął pozarejestracyjne leczenie amantadyną choroby COVID-19. Według lekarza jego terapia jest skuteczna, jednak leczenie to wzbudza kontrowersje w środowisku medycznym ze względu na nieznane możliwe skutki uboczne takiego stosowania leku.

Po rozgłosie medialnym, na polecenie Ministra Zdrowia Adama Niedzielskiego, Agencja Badań Medycznych w końcu 2020 r. wyraziła zgodę na rozpoczęcie badań klinicznych mających ocenić skuteczność i bezpieczeństwo leczenia tym związkiem. Badań podjęły się dwa zespoły badawcze - Samodzielny Publiczny Szpital Kliniczny nr 4 w Lublinie pod kierunkiem prof. Konrada Rejdaka oraz Górnośląskie Centrum Medyczne w Katowicach pod kierunkiem prof. Adama Barczyka. W marcu 2021 Urząd Rejestracji Produktów Leczniczych otrzymał wniosek o wyrażenie zgody na przeprowadzenie badania. Rozpoczęło się ono 29 marca.

Na początku 2022 roku badanie zostało zakończone. Stwierdzono, że amantadyna jest nieskuteczna w leczeniu COVID-19. Jej podawanie pacjentom szpitalnym nie dawało wyników innych niż placebo.

Przesłanką do rozważania amantadyny jako leku na COVID-19 była obserwacja, że u żadnego z 15 obserwowanych pacjentów cierpiących na chorobę Parkinsona (5 osób) lub stwardnienie rozsiane (SM; 10 osób) nie wystąpiły poważne objawy choroby po stwierdzonym zakażeniu wirusem SARS-CoV-2. Wszyscy ci pacjenci przyjmowali amantadynę. Związek ten, po dostaniu się do komórki, oddziałuje z lizosomami, zakłócając syntezę kilku proteaz, wykorzystywanych przez SARS-CoV-2 do wnikania do komórek. Przypuszcza się, że w ten sposób może utrudniać proliferację wirusa. Inne hipotezy korzystnego działania amantadyny na zmniejszenie objawów COVID-19 to zmniejszenie uczucia zmęczenia (cierpi na nie >90% chorych na SM; jest także częstym objawem COVID-19) lub stymulacja prawidłowej odpowiedzi na hipoksję i hiperkapnię (której zakłócenie u niektórych chorych na COVID-19 stanowi ryzyko śmierci).

Według innych hipotez amantadyna może blokować tzw. kanał E, przez który RNA wirusa dostaje się do komórki lub wiązać się z wirusowym białkiem kolca, zaburzając jego związanie się z infekowaną komórką. Obie te hipotezy poparto modelowaniem molekularnym.

Dostępne preparaty proste:

• Viregyt-K (chlorowodorek amantadyny)
• Amantix (siarczan amantadyny)

Zalecenia wg karty charakterystyki amantadyny:

• Ciąża
  • brak informacji dotyczących przenikania amantadyny przez łożysko oraz dotyczących stosowania u kobiet w ciąży
  • w badaniach na modelach zwierzęcych stwierdzono, że amantadyna wykazuje działanie embriotoksyczne i teratogenne. Jednakże ryzyko występujące u ludzi nie jest znane.
  • w praktyce medycznej amantadyna jest stosowana w ostateczności (podczas pierwszego trymestru ciąży zaleca się wykonywanie dodatkowych badań ultrasonograficznych (USG)
• Karmienie piersią
  • amantadyna przenika do mleka matki, dlatego należy w okresie karmienia obserwować występowanie objawów niepożądanych u dziecka (np. wysypka skórna, wymioty). W sytuacji wystąpienie któregokolwiek z objawów zaleca się okresowe przerwanie karmienia.
• Płodność
  • W przypadku zastosowania amantadyny u kobiety w wieku rozrodczym, planującej ciążę lub z podejrzeniem ciąży zaznacza się konieczność konsultacji z lekarzem.

Stwierdzone działania niepożądane:

• Często (1/100 do 1/10 pacjentów):
  • Neurologiczne: zawroty głowy.
  • Zaburzenia psychiczne: zaburzenia snu, pobudzenie ruchowe i psychiczne, psychozy paranoidalne z omamami wzrokowymi.
  • Zaburzenia nerek i dróg moczowych: zatrzymanie moczu u pacjentów z rozrostem gruczołu krokowego.
  • Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: sinica marmurkowata.
  • Zaburzenia żołądka i jelit: nudności, suchość w jamie ustnej.
  • Zaburzenia naczyniowe: niedociśnienie ortostatyczne.
• Niezbyt często (1/1000 do 1/100 pacjentów):
  • Zaburzenia oka: niewyraźne widzenie.
• Rzadko (1/10000 do 1/1000 pacjentów):
  • Zaburzenia oka: uszkodzenie rogówki.
• Bardzo rzadko (od 1/10 000 pacjentów):
  • Zaburzenia układu nerwowego: napady padaczkowe (występują najczęściej po przekroczeniu dawek), mioklonie, objawy neuroapatii obwodowych.
  • Zaburzenia serca: zaburzenia rytmu serca.
  • Zaburzenia oka: tymczasowa utrata wzroku, zwiększona wrażliwość na światło.
  • Zaburzenia krwi i układu chłonnego: leukopenia, trombocytopenia.
  • Zaburzenia układu immunologicznego: reakcje anafilaktyczne po podaniu dożylnym.
• Częstość nieznana:
  • Zaburzenia psychiczne: skłonność do patologicznego hazardu, zwiększone libido, hiperseksualność, kompulsywne wydawanie pieniędzy lub kupowanie, przejadanie się i kompulsywne objadanie się.

• rymantadyna