Vortioksetiini: Kemiallinen yhdiste

Vortioksetiini
Systemaattinen (IUPAC) nimi
1-[2-(2,4-dimetyylifenyylisulfanyyli)fenyyli]piperatsiini
Tunnisteet
CAS-numero	508233-74-7
ATC-koodi	N06AX26
PubChem CID	9966051
DrugBank	DB09068
Kemialliset tiedot
Kaava	C18H22N2S
Moolimassa	298,446 g/mol
Farmakokineettiset tiedot
Hyötyosuus	n. 75 % sitoutuu plasmaan
Metabolia	maksan kautta CYP2D6
Puoliintumisaika	66 tuntia
Ekskreetio	virtsa 59 %, uloste 26 %
Terapeuttiset näkökohdat
Lupatiedot
Raskauskategoria	ei riittävästi tietoa
Reseptiluokitus	reseptivalmiste (FI)
Antotapa	suun kautta

Vortioksetiini (kauppanimellä Brintellix ja Pohjois-Amerikassa Trintellix) on Lundbeckin ja Takedan markkinoille tuoma epätyypillinen masennuslääke (serotoniinimodulaattori ja -stimulantti), joka on tarkoitettu vakavan masennuksen hoitoon. Lääkkeellä on havaittu kognitiivisia kykyjä ja muistia parantava vaikutus. Lääkettä on tutkittu myös ADHD:n ja dementian hoidossa.

 

Brintellix-tabletti on mantelin muotoinen ja kalvopäällysteinen. Sen toisella puolella lukee kirjaimet TL ja toisella puolella annoksen koko. 5 mg tabletti on vaaleanpunainen, 10 mg on keltainen, 15 mg on oranssi ja 20 mg tabletti on punainen. Tabletin koko on 5 x 8,4 mm.

Brintellixin vaikuttava ainesosa on vortioksetiinihydrobromidi, joka vastaa 5-20 mg vortioksetiinia. Lääkkeen farmakoterapeuttinen ryhmä on psykoanaleptit, muut masennuslääkkeet.

Lääke kuuluu KELA:n peruskorvattaviin lääkkeisiin ja siitä korvataan 40%. Vaikeissa psykooseissa ja muissa vaikeissa mielenterveydenhäiriöissä (koodi 112) se korvataan täysimääräisesti (100%).

Vortioksetiini on tarkoitettu vakavan masennuksen hoitoon. Se kuitenkin vaikuttaisi auttavan myös yleistyneen ahdistuneisuushäiriön vakavan muodon hoidossa. Lääkkeen on osoitettu vähentävän surullisuutta, ahdistusta, unihäiriöitä, ruokahalun puutetta, keskittymisvaikeuksia, arvottomuuden tunnetta ja mielenkiinnon puutetta.

Lääke otetaan kerran vuorokaudessa. Lääkkeen yhteydessä on sallittua ruokailla. Tavallinen annostus aikuisilla on 10 mg ja yli 65-vuotiailla 5 mg. Lääkkeen vähimmäisannostus on 5 mg vuorokaudessa ja enimmäisannostus on 20 mg vuorokaudessa. Useimmille ihmisille sopii normaaliannostus. Annosta voidaan yksilöllisesti suurentaa tai pienentää henkilölle sopivaksi.

Hoito vaikuttaa täysimääräisesti neljä viikkoa käytön aloittamisesta, mutta useimmat ihmiset ovat havainneet masennusoireiden vähentymistä jo kahden viikon kuluttua hoidon aloittamisesta. Lääkkeen käyttöä jatketaan tyypillisesti vielä puoli vuotta sen jälkeen, kun masennus on loppunut.

Lääkkeen soveltuvuus

Vortioksetiinin on havaittu vaikuttavan samalla tavoin sukupuolesta, iästä, etnisestä taustasta ja kehon koosta riippumatta.

Lääkettä ei tule käyttää lasten ja nuorten (7-17-vuotiaat) hoitoon. Lääkkeen soveltuvuudesta lapsille ei ole tietoa. Lääkkeen haittavaikutukset ovat pääosin lapsilla ja nuorilla samanlaisia kuin aikuisilla. Heillä on kuitenkin ilmennyt aikuisia enemmän vatsakipua ja itsemurha-ajatuksia. Itsetuhoinen käytös ja aggressiivisuus on masennuslääkkeitä käyttävillä lapsilla ja nuorilla aikuisia yleisempää.

Iäkkäiden (yli 65-vuotiaat) annostus tulee aloittaa aina pienimmällä mahdollisella annostuksella (5 mg). Yli 10 mg annoksella tulee noudattaa varovaisuutta.

Lääkettä voidaan käyttää raskauden aikana vain, jos lääkäri päättää niin. Lääkkeen käyttö voi aiheuttaa vauvalle vieroitusoireita tai vastasyntyneen keuhkoverenpainetautia. Sitä ei suositella käyttäväksi imetyksen aikana, sillä lääkettä on havaittu päättyvän rintamaitoon. Määrät ovat kuitenkin vähäisiä.

Vortioksetiini ei useimmiten sovellu glaukoomaa eli viherkaihia sairastaville tai mikäli silmänpaine on koholla. Lisäksi se ei välttämättä sovellu, jos henkilö kärsii verenvuodosta, maksasairaudesta, munuaisongelmista, maniasta, kaksisuuntaisesta mielialahäiriöstä tai veren alhaisesta natriumpitoisuudesta. Annostusta ei tarvitse sovittaa munuaisten tai maksan vajaatoiminnan perusteella.

Hoito on aloitettava varovasti, mikäli potilaalla on ollut aiemmin kouristuskohtauksia tai epästabiili epilepsia. Mikäli potilas saa ensimmäisen kouristuskohtauksen, tai jos aikaisemmin esiintyneet kouristuskohtaukset lisääntyvät, on lääkkeen käyttö syytä lopettaa.

Vortioksetiini voi soveltua niille masennuspotilaille, joille on tullut tunteiden latistumista toisesta SSRI- tai SNRI-masennuslääkkeestä. Vortioksetiiniin vaihtamisen jälkeen 50% tutkittavista ei enää raportoinut tunteiden latistumista. Lääke voi myös soveltua masennuspotilaille, jotka ovat saaneet seksuaalielämän häiriöitä toisesta masennuslääkkeestä. Vortioksetiinilla ei ole juuri havaittu seksuaalitoimintojen ongelmia 5–15 mg annoksilla.

Käytön lopettaminen

Vortioksetiinin käyttö voidaan lopettaa ilman annoksen vähentämistä sen pitkän vaikutusajan vuoksi. Annosta voidaan tarvittaessa vähentää asteittain lopetusoireiden välttämiseksi. 15 mg ja sitä suuremmat annokset yleensä lasketaan takaisin tavalliseen 10 mg aloitusannokseen ennen lopettamista. Tällä hetkellä ei ole riittävästi tietoa asteittaisen käytön vähentämistä suositeltavan asteittaisen vähennyksen aikataulun laatimiseksi.

Lääkkeen lopettamisen jälkeen voi ilmetä huimausta, päänsärkyä, kihelmöinnin tunnetta, sähköiskun kaltaisia tunteita (varsinkin päässä), univaikeuksia, väsymystä tai vapinaa.

Mikäli lääkkeen käyttö lopetetaan yhtäkkisesti, voi siitä seurata verenvuotoa nenästä, vihapurkauksia, mielialan vaihtelua tai huimausta.

Vortioksetiinilla ei ole havaittu yhteisvaikutuksia ruoka-aineiden kanssa.

Lääkkeen mahdollisten yhteisvaikutusten vuoksi on hyvä keskustella aina lääkärin tai farmaseutin kanssa ennen uuden lääkkeen aloittamista. Vortioksetiinilla on havaittu haitallisia yhteisvaikutuksia useiden lääkkeiden kanssa, mm. diureettien, muiden masennuslääkkeiden ja luontaislääke mäkikuisman kanssa. Lääkkeen käytöstä on myös syytä mainita ennen leikkausta, mukaan lukien hammaslääkärin tekemä toimenpide.

Vortioksetiinihoidon aikana ei ole suositeltavaa juoda alkoholia. Kerta-annos alkoholia ei ole kuitenkaan näyttänyt vaikuttavan tavallisesta poikkeavasti 20 mg tai 40 mg lääkeannoksella. Alkoholin käyttö lääkkeen kanssa voi mahdollisesti aiheuttaa keskittymisvaikeuksia, huimausta tai väsymystä. Yhteisvaikutuksena voi myös olla alentunut harkintakyky.

Vortioksetiinin kanssa samanaikaisesti ei tule käyttää amfetamiinia, fentalyyliä tai MDMA:ta eli ekstaasia.

Brintellixiä ei saa käyttää samanaikaisesti monoamiinioksidaasin estäjien kanssa. Tällaisia ovat muun muassa MAO-A estäjä-masennuslääkkeet ja metyleenisininen. Yhteiskäyttö voi aiheuttaa hengenvaaran. Näiden lääkkeiden käytön välissä tarvitaan useiden viikkojen tauko.

Yleisin sivuvaikutus on pahoinvointi. Sitä esiintyy useammalla kuin joka kymmenellä lääkettä käyttävästä. Suurimmalla 20 mg annostuksella pahoinvointia esiintyy jopa 32%:lla lääkettä käyttäjistä.

Myös ruoansulatushäiriöt ovat yleisiä ja niitä on useammalla kuin joka kymmenellä käyttäjästä. Oireisiin voivat kuulua myös ripuli tai ummetus, suun kuivuminen tai oksentaminen, joita esiintyy enintään joka kymmenellä käyttäjällä.

Lääkettä käyttäessä voi myös olla poikkeavia unia, huimausta tai koko kehon kutinaa. Myös lisääntynyt hikoilu, vapina ja näön hämärtyminen ovat mahdollisia. Näitä esiintyy enintään 10% käyttäjistä.

Yhdellä sadasta on yöhikoilua tai punotusta. Enintään yksi tuhannesta voi saada mydriaasin, eli laajentuneet pupillit, mikä voi lisätä glaukooman riskiä.

Vortioksetiinin käyttö ei aiheuta painonnousua. Keskimäärin paino nousi lääkettä käyttävillä vain noin 0,75 kg. Tämän ajatellaan mahdollisesti liittyvän ruokahalun palautumiseen masennuksesta toipuessa, tai kehon hormonaalisiin tai aineenvaihdunnan muutoksiin. Lääke on aiheuttanut pitkäaikaisessa käytössä painonnousua 11-13%:lle käyttäjistä ja painonlaskua 7,7%:lle käyttäjistä. Lääkkeen käytön yhteydessä on myös raportoitu painon vähenemisestä.

Lääkkeen seksuaaliset haittavaikutukset ovat huomattavasti vähäisempiä kuin SSRI- ja SNRI-lääkkeillä. Kliinisissä tutkimuksissa ei havaittu seksuaalisia toimintahäiriöitä 5–15 mg annoksilla. Lääke voi kuitenkin aiheuttaa sukupuolielämän ongelmia suurimmalla 20 mg annostuksella. Jotkut voivat saada niitä myös pienemmällä annostuksella.

Kun annos ylittää 15 mg, kasvaa serotoniinin takaisinottoa estävä vaikutus ja saattaa samalla ilmaantua SSRI- ja SNRI-lääkkeiden tyyppisiä sivuvaikutuksia.

Vortioksetiinilla on havaittu kognitiivisia kykyjä ja muistia parantava vaikutus. Tutkimuksessa lääke paransi eläinkokeessa hiirten visuaalista muistia ja tilallista hahmotusta. Ihmisillä kognitiivisten kykyjen parantumista on havaittu vakavasti masentuneilla ja dementiapotilailla.

Käyttöön liittyvät riskit

Vortioksetiini voi lisätä verenvuodon riskiä, kun sitä käytetään veren hyytymistä estävien lääkkeiden tai särkylääkkeiden kanssa. Lääkkeen kanssa saattaa tulla selittämättömiä verenvuotoja tai mustelmia. Lääke myös voi vähentää veren natriumpitoisuutta. Tämä vaikuttaa erityisesti iäkkäisiin ihmisiin ja diureettilääkitystä käyttäviin.

Lääke voi myös käynnistää manian, mikäli henkilöllä on diagnosoimaton kaksisuuntainen mielialahäiriö. Tämän mahdollisuus tulisi tarkistaa ennen lääkkeen käyttöönottoa. Lääkkeen on havaittu aiheuttavan alle 24-vuotiailla suurentunutta itsemurhariskiä ja -ajatuksia. Niitä voi esiintyä myös muilla käyttäjillä muiden masennuslääkkeiden tavoin. Nuorilla on myös havaittu aikuisia enemmän vatsakipua.

Lääkkeen yliannostus voi aiheuttaa serotoniinioireyhtymän. Mikäli lääkettä on otettu liikaa, tulee hakeutua päivystykseen välittömästi, vaikkei oireita olisikaan. Yliannostuksen oireita voivat olla huimaus, pahoinvointi, ripuli ja vatsavaivat, koko kehon kutina, punoitus ja unisuus. Myös amfetamiinin, fentalyylin tai MDMA:n eli ekstaasin käyttö vortioksetiinin kanssa on vaarallista.

 

 

Vaikka lääkkeen on tutkimuksissa todettu auttavan masennukseen, ei ole täysin selvää mihin sen toiminta tarkalleen ottaen perustuu. On arveltu, että vaikutus perustuu serotoniinin takaisinoton estämiseen. Vortioksetiini vapauttaa elimistössä serotoniinin lisäksi noradrenaliinia ja asetyylikoliinia. On arveltu, että tämä saattaa olla yhteydessä lääkkeen masennusta vähentävään ja kongitiivisia kykyjä lisäävään vaikutukseen. Lääke vapauttaa myös glutamaattia, dopamiinia ja histamiinia, sekä estää gamma-aminovoihapon vapautumista.

Vortioksetiini poikkeaa muista masennuslääkkeistä reseptorivaikutuksiltaan. Vaikka jotkut kutsuvat sitä SSRI-lääkkeeksi, sen toimintamekanismi poikkeaa SSRI-lääkkeistä. Sitä nimitetään nykyään useammin serotoniinia muokkaavaksi ja lisääväksi lääkkeeksi, eli englanniksi serotonin modulator and stimulator (SMS).

Lääkkeen vaikutus kasvaa samassa suhteessa lääkeannoksen kanssa (eli annoksen tuplaantuessa vaikutukset tuplaantuvat). Lääkkeen vaikutus on suurimmillaan 7-11 tunnin kuluttua lääkkeen ottamisesta. Vortioksetiini vaikuttaa pitkäaikaisesti elimistössä. Lääkkeen tehosta on vielä puolet jäljellä 66 tuntia lääkkeen ottamisesta.

Tutkimusten perusteella vortioksetiini sitoutuu pääasiassa serotoniinitransporttereihin (SERT). Vortioksetiini vaikuttaa myös useisiin serotoniinireseptoreihin. Se toimii 5-HT₃, 5-HT_1D, ja 5-HT₇ antagonistina, 5-HT_1A agonistina, ja 5-HT_1B osittaisena agonistina. Puutteellinen 5-HT reseptorien toiminta on yhdistetty ahdistukseen ja pakkomielteisiin. Ei ole kuitenkaan selvää auttaako näihin reseptoreihin vaikuttaminen masennuksen hoidossa. Lääke lisäksi estää serotoniinin kuljetusta ja takaisinottoa.

Joidenkin masennuslääkkeiden pitkäaikainen käyttö voi aiheuttaa 5-HT_1A -reseptorin turtumista, joka johtaa negatiiviseen kierteeseen ja lääkehoidon tehon heikkenemiseen. Vortioksetiini toimii 5-HT_1A -reseptorin agonistina, mikä saattaa nopeuttaa antidepressiivisia vaikutuksia. Annoksen nostaminen lisää lääkkeen sitoutumista 5-HT reseptoreihin 15 % jokaista 5 mg kohden.

Vortioksetiini vapauttaa elimistössä noradrenaliinia ja asetyylikoliinia 5-HT₃ -reseptorin antagonisoinnin kautta. Noradrenaliinin puute on yhdistetty vähentyneeseen huomiokykyyn, matalaan energiatasoon, keskittymisvaikeuksiin ja heikentyneisiin kognitiivisiin kykyihin. Lääke vapauttaa myös dopamiinia. Dopamiinin aktiivisuus on yhdistetty motivaatioon, mielihyvään ja palkitsevuuteen.

Vortioksetiinin on havaittu parantavan masentuneiden kognitiivisia taitoja. 5-HT, noradrenaliinin ja asetyylikoliinin vapautuminen saattaa olla syynä myös kognitiivisten taitojen parantumiseen. Eläinkokeissa on havaittu 5-HT₃ -reseptorin antagonisoinnin vaikuttavan kognitiivisiin taitoihin.

Lääkkeen biosaatavuus on 75%. Se metaboloituu kehossa P450-entsyymin kautta ja sen jälkeen UDP-glukuronyylitransferaasin kautta. Sen farmakokinetiikka, eli lääkkeen vaikutukset, on lineaarisia eli annostuksen vaikutukset ovat samassa suhteessa lääkkeen määrään.

Masennuksen ja ahdistuksen hoito

Vortioksetiinin on todettu kuudessa kliinisessä tutkimuksessa auttavan vakavaan masennukseen.

Lääke auttaa tehokkaasti vakavan masennuksen ja yleistyneen ahdistuneistuneisuushäiriön hoidossa, kun kumpaakin esiintyy samanaikaisesti.

Vortioksetiinin käyttöä on myös tutkittu pelkän yleistyneen ahdistuneisuushäiriön hoidossa, mutta tutkimukset eivät ole osoittaneet sen tehoa. Tutkimustulokset ovat olleet ristiriitaisia keskenään ja tutkimustulosten meta-analyysissä ei kyetty selvittämään toimiiko lääke yleistyneen ahdistuneisuushäiriön hoitomuotona varmasti. Meta-analyysissä nähtiin että lääkeellä on potentiaalia toimia yleistyneen ahdistuneisuushäiriön hoitomuotona, mutta tutkimustuloksiin pitää vielä tässä vaiheessa suhtautua varauksella.

Lääkkeen kehittäjä Lundbeck tutkii vortioksetiinin käyttöä myös kaksisuuntaisen mielialahäiriön hoidossa.

ADHD:n ja autismin oireiden hoito

Vortioksetiinin havaittiin parantavan tarkkaavaisuus- ja ylivilkkaushäiriössä henkilöiden toimintakykyä Sheehan Disability Scale -asteikolla. Asteikko mittaa henkilön selvitytymistä opiskeluista tai töistä, sosiaalisesta elämästä, sekä kodin velvollisuuksista. Lääkkeen ei samassa tutkimuksessa kuitenkaan havaittu parantavan oireita Adult ADHD Investigator Symptom Rating Scale (AISRS) -asteikolla mitattaessa.

Lääkettä on myös tutkittu stimulanttilääkitystä käyttävien ADHD-nuorten hoidossa stimulanttilääkityksen lisänä. 5-10 mg päivittäisannoksella nuorten ahdistus- ja masennusoireet, sosiaalinen eristäytyminen ja kehon oireet vähenivät 5 kuukauden aikajaksolla vähitellen. Tutkimuksen perusteella on mahdollista, että vortioksetiini saattaisi toimia nuorten ja aikuisten tarkkaavaisuus- ja ylivilkkaushäiriön hoidossa yksistäänkin vaihtoehtona stimulanttilääkitykselle.

Lääkkeen kehittänyt Lundbeck on lopettanut tutkimukset lääkkeen käytöstä ADHD:n hoidossa.

Vortioksetiinin havaittiin eläinkokeessa vähentävän autismille tyypillistä rajoittunutta ja toistavaa käyttäytymistä. BTBR T⁺Itpr3^tf/J -hiirillä tehdyssä kokeessa hiiret hautasivat aikaisempaa vähemmän marmorikuulia hiekkaan lääkityksen jälkeen. Vortioksetiini myös lisäsi hiirien kiinnostusta sosiaalisuuteen, mutta vain ohimenevästi. BTBR-hiiriä käytetään laajalti tieteessä eläinkoemallina autismia tutkittaessa.

Neuropaattisen kivun hoito

Lääkettä on tutkittu neuropaattisen kivun hoitoon. Se saattaisi soveltua kivun hoitoon, erityisesti mikäli kipuun liittyy masennusta tai kognitiivisten toimintojen ongelmia. Vortioksetiini poisti kipua tehokkaasti ja sen vaikutukset olivat samankaltaisia kuin venlafaksiinilla.

Dementiapotilaiden toimintakyky

Vortioksetiinia on tutkittu dementian varhaista vaihetta sairastavien vakavan masennuksen hoidossa. Tutkimuksessa dementiapotilaiden masennusoireet helpottivat merkittävästi viikon käytön jälkeen. Potilaiden kognitiiviset kyvyt paranivat myös merkittävästi tutkimuksessa ja dementiapotilaiden toimintakyky lisääntyi 12 viikon tutkimuksen aikana.

Muita tutkimuksia

Lundbeck on tutkinut vortioksetiinin käyttöä ahmintahäiriön hoitoon. Lääkkeestä ollaan kiinnostuttu myös sosiaalisten tilanteiden pelon hoitomuotona.

Lundbeckin ja Takedan yhteistyösopimus

Vuonna 2007 Lundbeck ja Takeda solmivat yhteistyösopimuksen uuden lääkkeen kehittämisestä. Vortioksetiinin lääketieteelliset kokeet olivat tällöin II-vaiheessa. Takeda maksoi Lundbeckille suoraan 40 miljoonan dollaria ja sopi, että maksaisi myöhemmin jopa 345 miljoonan dollarin korvaukset lääkkeen edistyessä. Takeda myös lupasi maksaa lääkkeen kehittämisestä aiheutuvat kustannukset. Yritykset sopivat markkinoivansa lääkettä yhdessä Yhdysvalloissa ja Japanissa, josta Lundbeck saisi lisenssimaksun. Sopimukseen sisältyi myös Lu AA24530 eli tedatioksiinin oikeudet. Tämä lääke kuitenkin hylättiin kehittyneemmän vortioksetiinin vuoksi.

Lundbeckin tutkijat julkaisivat vuonna 2011 tutkimuspaperin uudesta lääkkeestä, nimeltään Lu AA21004, joka oli vortioksetiini. Julkaisussa he esittelivät lääkkeen toimintaperiaatteen ja valmistustavan.

Myyntilupa ja nimenmuutos

Euroopan lääkevirasto antoi myyntiluvan vortioksetiinille masennuksen hoitoon 18. joulukuuta 2013. Yhdysvaltain elintarvike- ja lääkevirasto (FDA) hyväksyi sen puolestaan 30. syyskuuta 2013.

Lääkkeen Brintellix tuotenimi vaihdettiin Yhdysvalloissa Trintellix-nimeen vuonna 2016, sillä Brintellix muistutti liikaa Brilinta-nimistä lääkettä. Lääkettä markkinoidaan Intiassa nimellä Vantaxa.

Lääke on vielä patentin alainen joten siitä ei ole tällä hetkellä halvempia rinnakaisvalmisteita. Tuotetta valmistaa sekä Lundbeck että Takeda.

• Uutta lääkkeistä: Vortioksetiini (Arkistoitu – Internet Archive) Lääkealan turvallisuus- ja kehittämiskeskus Fimea, Sic! 2/2014, Pauliina Ikäheimo.
• PubChem: Vortioxetine (englanniksi)
• Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes (KEGG): Vortioxetine (englanniksi)