Αντιγόνο: πρωτείνη που προκαλεί ανοσιακή απάντηση

τμήμα μακρομορίου), όπως μπορεί να υπάρχει στο εξωτερικό ενός παθογόνου μικροοργανισμού, που μπορεί να δεσμευτεί από ένα «ειδικό προς το αντιγόνο» αντίσωμα ή υποδοχέα αντιγόνου Β λεμφοκυττάρου. Η παρουσία αντιγόνων στο σώμα προκαλεί, υπό φυσιολογικές συνθήκες, ανοσοαπόκριση. Η συντμημένη ονομασία «αντιγόνο» σημαίνει «γεννήτορας αντισωμάτων», (δηλ. σε ελεύθερη μετάφραση «αντισωματογόνο») και αναφέρεται στην ικανότητα του μορίου να παράγει («γεννά») αντισώματα.

Τα αντιγόνα «στοχεύονται» από αντισώματα. Κάθε αντίσωμα παράγεται ειδικά από το ανοσοποιητικό σύστημα για να ταιριάζει με ένα αντιγόνο αφού κύτταρα στο ανοσοποιητικό σύστημα έρχονται σε επαφή με αυτό. Αυτό επιτρέπει την ακριβή αναγνώριση ή αντιστοίχιση του αντιγόνου και την έναρξη μιας προσαρμοστικής ανοσοαπόκρισης. Το αντίσωμα λέγεται ότι «ταιριάζει» με το αντιγόνο με την έννοια ότι μπορεί να προσδεθεί με αυτό λόγω προσαρμογής στο λεγόμενο «θραύσμα πρόσδεσης αντιγόνου» (Fab) του αντισώματος. Στις περισσότερες περιπτώσεις, ένα προσαρμοσμένο αντίσωμα μπορεί να αντιδράσει και να δεσμεύσει μόνο ένα συγκεκριμένο αντιγόνο. Σε ορισμένες περιπτώσεις, ωστόσο, τα αντισώματα μπορεί να αντιδράσουν διασταυρούμενα και να δεσμεύσουν περισσότερα από ένα αντιγόνα.

Τα αντιγόνα είναι πρωτεΐνες, πεπτίδια (αλυσίδες αμινοξέων) και πολυσακχαρίτες (αλυσίδες μονοσακχαριτών/απλών σακχάρων), τα λιπίδια και τα νουκλεϊκά οξέα γίνονται αντιγόνα μόνο όταν συνδυάζονται με πρωτεΐνες και πολυσακχαρίτες.

Το αντιγόνο μπορεί να προέρχεται από το σώμα ("αυτοπρωτεΐνη") ή από το εξωτερικό περιβάλλον ("μη αυτοπρωτεΐνη"). Το ανοσοποιητικό σύστημα ταυτοποιεί και επιτίθεται σε "μη-αυτο" εξωτερικά αντιγόνα και συνήθως δεν αντιδρά σε αυτο-πρωτεΐνη λόγω αρνητικής επιλογής των κυττάρων Τ στον θύμο.

Τα εμβόλια είναι παραδείγματα αντιγόνων σε ανοσογόνο μορφή, τα οποία χορηγούνται σκόπιμα σε έναν λήπτη για να προκαλέσουν τη λειτουργία μνήμης του επίκτητου ανοσοποιητικού συστήματος έναντι αντιγόνων του παθογόνου που εισβάλλει σε αυτόν τον λήπτη. Τα εμβόλια για τον ιό της εποχικής γρίπης είναι ένα συνηθισμένο παράδειγμα.

• Επίτοπος - τα ξεχωριστά επιφανειακά χαρακτηριστικά ενός αντιγόνου, ο αντιγονικός καθοριστής του.
  Τα αντιγονικά μόρια, είναι συνήθως «μεγάλα» (βλ. μακρομόρια) βιολογικά πολυμερή (βλ. βιοπολυμερή), συνήθως παρουσιάζουν επιφανειακά χαρακτηριστικά που μπορούν να λειτουργήσουν ως σημεία αλληλεπίδρασης για συγκεκριμένα αντισώματα. Οποιοδήποτε τέτοιο χαρακτηριστικό αποτελεί επίτοπο. Τα περισσότερα αντιγόνα έχουν τη δυνατότητα να δεσμεύονται από πολλαπλά αντισώματα, καθένα από τα οποία είναι ειδικό για έναν από τους επίτοπους του αντιγόνου. Χρησιμοποιώντας τη μεταφορά «κλειδαριάς και κλειδιού», το αντιγόνο μπορεί να θεωρηθεί ως μια σειρά από κλειδιά (επίτοποι) καθένα από τα οποία ταιριάζει με μια διαφορετική κλειδαριά (αντίσωμα). Διαφορετικό αντίσωμα ιδιοτύπων ', που το καθένα έχει διαμορφώσει διακριτές περιοχές καθορισμού συμπληρωματικότητας (αγγλ. complementarity-determining regions).
• Αλλεργιογόνο - Μια ουσία ικανή να προκαλέσει αλλεργία. Η (επιβλαβής) αντίδραση μπορεί να προκύψει μετά από έκθεση μέσω κατάποσης, εισπνοής, ένεσης ή επαφής με το δέρμα.
• Υπεραντιγόνο - Μια κατηγορία αντιγόνων που προκαλούν μη ειδική ενεργοποίηση Τ-κυττάρων, με αποτέλεσμα πολυκλωνική ενεργοποίηση Τ-κυττάρων και μαζική απελευθέρωση κυτοκίνης.
• Ανοχογόνο (tolerogen) - Μια ουσία που προκαλεί μια ειδική ανοσολογική μη αποκρισιμότητα (non-responsiveness) λόγω της μοριακής της μορφής. Εάν η μοριακή της μορφή αλλάξει, ένα ανοχογόνο μπορεί να γίνει ανοσογόνο (immunogen).
• Ανοσοσφαιρίνη - πρωτεΐνη δέσμευσης - Πρωτεΐνες όπως η πρωτεΐνη Α, η πρωτεΐνη G και η πρωτεΐνη L που είναι ικανές να συνδέονται με αντισώματα σε θέσεις εκτός της θέσης σύνδεσης αντιγόνου. Ενώ τα αντιγόνα είναι ο "στόχος" των αντισωμάτων, οι πρωτεΐνες που προσδένονται στην ανοσοσφαιρίνη «προσβάλλουν» αντισώματα.
• Τ-εξαρτώμενο αντιγόνο - Αντιγόνα που απαιτούν τη βοήθεια των Τ κυττάρων για να προκαλέσουν το σχηματισμό ειδικών αντισωμάτων.
• Τ-ανεξάρτητο αντιγόνο - Αντιγόνα που διεγείρουν τα Β-κύτταρα άμεσα.
• Ανοσοκυρίαρχα αντιγόνα - Αντιγόνα που κυριαρχούν (πάνω σε όλα τα άλλα από έναν παθογόνο μικροοργανισμό) στην ικανότητά τους να παράγουν ανοσοαπόκριση. Οι αποκρίσεις των Τ-κυττάρων συνήθως στρέφονται εναντίον σχετικά λίγων ανοσοεξαρτώμενων επιτόπων, αν και σε ορισμένες περιπτώσεις (π.χ. μόλυνση με το παθογόνο Πλασμώδιο της ελονοσίας) διασπείρεται σε ένα σχετικά μεγάλο αριθμός αντιγόνων παρασίτων

Τα αντιγονοπαρουσιαστικά κύτταρα (APC) εμφανίζουν αντιγόνα με τη μορφή πεπτιδίων σε μόρια ιστοσυμβατότητας. Τα Τ-κύτταρα αναγνωρίζουν επιλεκτικά τα αντιγόνα. Ανάλογα με το αντιγόνο και τον τύπο του μορίου ιστοσυμβατότητας, ενεργοποιούνται διαφορετικοί τύποι Τ-κυττάρων. Για την αναγνώριση του υποδοχέα Τ-κυττάρου (TCR), το πεπτίδιο πρέπει να επεξεργαστεί σε μικρά θραύσματα μέσα στο κύτταρο και να παρουσιαστεί από μείζον σύμπλεγμα ιστοσυμβατότητας (MHC). Το αντιγόνο δεν μπορεί να προκαλέσει την ανοσοαπόκριση χωρίς τη βοήθεια ενός ανοσοενισχυτικού. Παρομοίως, το ανοσοενισχυτικό συστατικό των εμβολίων παίζει ουσιαστικό ρόλο στην ενεργοποίηση του έμφυτου ανοσοποιητικού συστήματος.

Ένα ανοσογόνο είναι μια αντιγονική ουσία (ή προσαγωγός (adduct)) που μπορεί να προκαλέσει χυμική (έμφυτη) ή κυτταρική ανοσοαπόκριση. Αρχίζει αρχικά μια έμφυτη ανοσοαπόκριση, η οποία στη συνέχεια προκαλεί την ενεργοποίηση της προσαρμοστικής ανοσοαπόκρισης. Ένα αντιγόνο δεσμεύει τα πολύ μεταβλητά προϊόντα ανοσοϋποδοχέα (υποδοχέας Β-κυττάρου ή Τ-κυττάρου) μόλις αυτά έχουν δημιουργηθεί. Τα ανοσογόνα είναι εκείνα τα αντιγόνα που μπορούν να προκαλέσουν ανοσοαπόκριση.

Στο μοριακό επίπεδο, ένα αντιγόνο μπορεί να χαρακτηριστεί από την ικανότητά του να συνδέεται με παρατόπους αντισώματος (paratopes). Διαφορετικά αντισώματα μπορούν να διακρίνουν μεταξύ ειδικών επιτόπων που υπάρχουν στην επιφάνεια του αντιγόνου. Απτένιο (hapten) είναι ένα μικρό μόριο που αλλάζει τη δομή ενός αντιγονικού επιτόπου. Προκειμένου να προκαλέσει ανοσοαπόκριση, πρέπει να προσκολληθεί σε ένα μεγάλο μόριο φορέα όπως πρωτεΐνη (σύμπλοκο πεπτιδίων). Τα αντιγόνα συνήθως μεταφέρονται από πρωτεΐνες και πολυσακχαρίτες, και λιγότερο συχνά, λιπίδια. Αυτό περιλαμβάνει μέρη (καλύμματα, κάψουλες, κυτταρικά τοιχώματα, μαστίγια, κροσσούς και τοξίνες) βακτηρίων, ιούς και άλλους μικροοργανισμούς. Τα λιπίδια και τα νουκλεϊκά οξέα είναι αντιγονικά μόνο όταν συνδυάζονται με πρωτεΐνες και πολυσακχαρίτες. Τα μη μικροβιακά μη αυτοαντιγόνα μπορεί να περιλαμβάνουν γύρη, ασπράδι αυγού και πρωτεΐνες από μεταμοσχευμένους ιστούς και όργανα ή στην επιφάνεια των μεταγγισμένων αιμοσφαιρίων.

Τα αντιγόνα μπορούν να ταξινομηθούν ανάλογα με την προέλευσή τους.

Εξωγενή αντιγόνα

Τα εξωγενή αντιγόνα είναι αντιγόνα που έχουν εισέλθει στο σώμα από το εξωτερικό, για παράδειγμα, με εισπνοή, κατάποση ή ένεση. Η απόκριση του ανοσοποιητικού συστήματος σε εξωγενή αντιγόνα είναι συχνά υποκλινική. Με ενδοκυττάρωση ή φαγοκυττάρωση, τα εξωγενή αντιγόνα λαμβάνονται στα αντιγονοπαρουσιαστικά κύτταρα (APCs) και επεξεργάζονται σε θραύσματα. Στη συνέχεια, τα APC παρουσιάζουν τα θραύσματα στα Τ βοηθητικά κύτταρα (CD4⁺) με τη χρήση μορίων ιστοσυμβατότητας τάξης II στην επιφάνειά τους. Μερικά Τ κύτταρα είναι ειδικά για το σύμπλοκο πεπτιδίου: MHC. Ενεργοποιούνται και αρχίζουν να εκκρίνουν κυτοκίνες, ουσίες που ενεργοποιούν τα κυτταροτοξικά Τ λεμφοκύτταρα (cytotoxic T lymphocytes ή CTL), εκκρίνοντας αντισώματα Β λεμφοκυττάρων, μακροφάγων και άλλα σωματίδια. Μερικά αντιγόνα ξεκινούν ως εξωγενή και αργότερα γίνονται ενδογενή (για παράδειγμα, ενδοκυτταρικοί ιοί). Τα ενδοκυτταρικά αντιγόνα μπορούν να επιστρέψουν στην κυκλοφορία κατά την καταστροφή του μολυσμένου κυττάρου.

Ενδογενή αντιγόνα

Τα ενδογενή αντιγόνα δημιουργούνται εντός φυσιολογικών κυττάρων ως αποτέλεσμα του μεταβολισμού φυσιολογικών κυττάρων, ή λόγω ιογενών ή ενδοκυτταρικών βακτηριακών λοιμώξεων. Τα θραύσματα στη συνέχεια παρουσιάζονται στην κυτταρική επιφάνεια στο σύμπλοκο με μόρια MHC τάξης Ι. Εάν ενεργοποιηθούν τα κυτταροτοξικά CD8⁺Τ κύτταρα τα αναγνωρίζουν, τα Τ κύτταρα εκκρίνουν διάφορες τοξίνες που προκαλούν την λύση ή απόπτωση του μολυσμένου κυττάρου. Προκειμένου να αποφευχθεί η θανάτωση κυττάρων μόνο για παρουσίαση αυτοπρωτεϊνών από τα κυτταροτοξικά κύτταρα, τα κυτταροτοξικά κύτταρα (αυτοαντιδραστικά Τ κύτταρα) διαγράφονται ως αποτέλεσμα της ανοχής (αρνητική επιλογή). Τα ενδογενή αντιγόνα περιλαμβάνουν ξενογενή (ετερόλογα), αυτόλογα και ιδιότυπα, ή αλλογενή (ομόλογα) αντιγόνα. Μερικές φορές τα αντιγόνα είναι μέρος του ίδιου του ξενιστή σε μια αυτοάνοση ασθένεια.

Αυτοαντιγόνα

Ένα αυτοαντιγόνο είναι συνήθως μια αυτοπρωτεΐνη ή πρωτεϊνικό σύμπλοκο (και μερικές φορές DNA ή RNA) που αναγνωρίζεται από το ανοσοποιητικό σύστημα των ασθενών που πάσχουν από μια ειδική αυτοάνοση ασθένεια. Υπό κανονικές συνθήκες, αυτές οι αυτοπρωτεΐνες δεν πρέπει να είναι ο στόχος του ανοσοποιητικού συστήματος, αλλά σε αυτοάνοσες ασθένειες, τα συσχετιζόμενα Τ κύτταρα τους δεν διαγράφονται και αντίθετα επιτίθενται.

Νεοαντιγόνα

Τα νεοαντιγόνα είναι αυτά που απουσιάζουν εντελώς από το φυσιολογικό ανθρώπινο γονιδίωμα. Σε σύγκριση με τις μη μεταλλαγμένες αυτοπρωτεΐνες, τα νεοαντιγόνα έχουν σχέση με τον έλεγχο του όγκου, καθώς η ποιότητα της δεξαμενής Τ κυττάρων που είναι διαθέσιμη για αυτά τα αντιγόνα δεν επηρεάζεται από την ανοχή των κεντρικών Τ κυττάρων. Η τεχνολογία για τη συστηματική ανάλυση της αντιδραστικότητας των Τ κυττάρων έναντι των νεοαντιγόνων έγινε διαθέσιμη μόλις πρόσφατα. Τα νεοαντιγόνα μπορούν να ανιχνευθούν και να ποσοτικοποιηθούν άμεσα μέσω μιας μεθόδου που ονομάζεται MANA-SRM που αναπτύχθηκε από μια εταιρεία μοριακής διάγνωσης, την Complete Omics Inc., μέσω της συνεργασίας με μια ομάδα.

Ιικά αντιγόνα

Για όγκους που σχετίζονται με ιούς, όπως ο καρκίνος του τραχήλου της μήτρας και ένα υποσύνολο των καρκίνων της κεφαλής και του λαιμού, οι επίτοποι που προέρχονται από ιογενή ανοιχτά πλαίσια ανάγνωσης συμβάλλουν στην ομάδα των νεοαντιγόνων.

Αντιγόνα όγκων

Τα αντιγόνα όγκου είναι εκείνα τα αντιγόνα που παρουσιάζονται από μόρια MHC τάξης I ή II στην επιφάνεια των νεοπλασμάτων. Τα αντιγόνα που βρίσκονται μόνο σε τέτοια κύτταρα ονομάζονται ογκοειδικά αντιγόνα (tumor-specific antigens ή TSAs) και γενικά προκύπτουν από μια ογκοειδική μετάλλαξη. Πιο συνηθισμένα είναι τα αντιγόνα που παρουσιάζονται από κύτταρα όγκου και φυσιολογικά κύτταρα, που ονομάζονται ογκοσχετιζόμενα αντιγόνα (tumor-associated antigens ή TAAs). Τα κυτταροτοξικά Τ λεμφοκύτταρα που αναγνωρίζουν αυτά τα αντιγόνα μπορεί να είναι ικανά να καταστρέψουν καρκινικά κύτταρα.

Τα αντιγόνα όγκου μπορούν να εμφανιστούν στην επιφάνεια του όγκου με τη μορφή, για παράδειγμα, ενός μεταλλαγμένου υποδοχέα, σε αυτήν την περίπτωση αναγνωρίζονται από Β κύτταρα.

Για ανθρώπινους όγκους χωρίς ιική αιτιολογία, τα νέα πεπτίδια (νεοεπιτόπα) δημιουργούνται από ογκοειδικές αλλοιώσεις DNA.

Διαδικασία

Ένα μεγάλο κλάσμα μεταλλάξεων ανθρώπινων όγκων είναι αποτελεσματικά ασθενοειδικός. Επομένως, τα νεοαντιγόνα μπορεί επίσης να βασίζονται σε μεμονωμένα γονιδιώματα όγκων. Οι τεχνολογίες βαθιάς αλληλούχισης μπορούν να αναγνωρίσουν μεταλλάξεις στο τμήμα κωδικοποίησης πρωτεΐνης του γονιδιώματος (το εξονίωμα) και να προβλέψουν πιθανά νεοαντιγόνα. Σε πρότυπα ποντικών, για όλες τις νέες πρωτεϊνικές αλληλουχίες, προβλέφθηκαν πιθανά πεπτίδια που δεσμεύονται με MHC. Το προκύπτον σύνολο πιθανών νεοαντιγόνων χρησιμοποιήθηκε για την εκτίμηση της αντιδραστικότητας των Τ κυττάρων. Οι βασισμένες στο εξονίωμα αναλύσεις εκμεταλλεύτηκαν σε κλινικό περιβάλλον, για να εκτιμηθεί η αντιδραστικότητα σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία είτε με κυτταρική θεραπεία λεμφοκυττάρων διήθησης όγκου (tumor-infiltrating lymphocyte ή TIL) ή αποκλεισμού σημείων ελέγχου. Η αναγνώριση νεοαντιγόνου ήταν επιτυχής για πολλαπλά πειραματικά συστήματα προτύπων και ανθρώπινες κακοήθειες.

Το ψευδώς-αρνητικό ποσοστό της αλληλουχίας εξωτικών καρκίνου είναι χαμηλό - δηλαδή: η πλειονότητα των νεοαντιγόνων συμβαίνει εντός εξωνικής αλληλουχίας με επαρκή κάλυψη. Ωστόσο, η συντριπτική πλειονότητα των μεταλλάξεων στα εκφρασμένα γονίδια δεν παράγουν νεοαντιγόνα που να αναγνωρίζονται από αυτόλογα Τ κύτταρα.

Μέχρι το 2015, η ανάλυση φασματομετρίας μάζας δεν επαρκεί για τον αποκλεισμό πολλών λανθασμένων θετικών στοιχείων από την ομάδα πεπτιδίων που μπορεί να παρουσιαστούν από μόρια MHC. Αντ 'αυτού, χρησιμοποιούνται οι αλγόριθμοι για τον προσδιορισμό των πιο πιθανών υποψηφίων. Αυτοί οι αλγόριθμοι λαμβάνουν υπόψη παράγοντες όπως η πιθανότητα επεξεργασίας πρωτεασώματος, η μεταφορά στο ενδοπλασματικό δίκτυο, η συγγένεια για τα σχετικά αλληλόμορφα MHC τάξης Ι και η έκφραση γονιδίου ή τα επίπεδα μετάφρασης πρωτεΐνης.

Η πλειονότητα των ανθρώπινων νεοαντιγόνων που αναγνωρίζονται σε αμερόληπτες οθόνες εμφανίζουν υψηλή προβλεπόμενη συγγένεια δέσμευσης MHC. Μικρά αντιγόνα ιστοσυμβατότητας, μια εννοιολογικά παρόμοια κατηγορία αντιγόνων αναγνωρίζονται επίσης σωστά από αλγόριθμους δέσμευσης MHC. Ένα άλλο πιθανό φίλτρο εξετάζει εάν η μετάλλαξη αναμένεται να βελτιώσει τη δέσμευση MHC. Η φύση των κεντρικών εκτεθειμένων σε TCR υπολειμμάτων δεσμευμένων με MHC πεπτιδίων σχετίζεται με την ανοσογονικότητα των πεπτιδίων.

Φυσικότητα

Ένα φυσικό αντιγόνο είναι ένα αντιγόνο που δεν έχει ακόμη υποβληθεί σε επεξεργασία από ένα APC (αντιγονοπαρουσιαστικό κύτταρο) σε μικρότερα μέρη. Τα Τ κύτταρα δεν μπορούν να δεσμεύσουν εγγενή αντιγόνα, αλλά απαιτούν την επεξεργασία τους από APC, ενώ τα Β κύτταρα μπορούν να ενεργοποιηθούν από εγγενή.

Η αντιγονική εξειδίκευση είναι η ικανότητα των κυττάρων ξενιστών να αναγνωρίζουν ένα αντιγόνο ειδικά ως μια μοναδική μοριακή οντότητα και να το διακρίνουν από ένα άλλο με εξαιρετική ακρίβεια. Η εξειδίκευση του αντιγόνου οφείλεται κυρίως στις διαμορφώσεις πλευρικής αλυσίδας του αντιγόνου. Είναι μετρήσιμο και δεν χρειάζεται να είναι γραμμικό, ή με βήμα περιορισμένου ρυθμού, ή εξίσωση. Τόσο τα Τ κύτταρα όσο και τα Β κύτταρα είναι κυτταρικά συστατικά της προσαρμοστικής ανοσίας.