Candesartan: Organische Verbindung, Arzneistoff

Es gehört zur Gruppe der AT₁-Antagonisten. Das Molekül enthält als charakteristische Strukturelemente einen Benzimidazol-Ring, welcher mit einer Carboxylgruppe und einer Ethoxygruppe verknüpft ist, sowie einen Tetrazol-Ring.

Strukturformel
Allgemeines
Freiname	Candesartan
Andere Namen	2-Ethoxy-1-{4-[2-(1H-tetrazol-5-yl)phenyl]benzyl}benzimidazol-7-carbonsäure CV-11974 NSC-759858
Summenformel	C24H20N6O3 (Candesartan) C33H34N6O6 (Candesartancilexetil)
Externe Identifikatoren/Datenbanken
CAS-Nummer 139481-59-7 (Candesartan) 145040-37-5 (Candesartancilexetil) EG-Nummer (Listennummer) 604-138-8 ECHA-InfoCard 100.132.654 PubChem 2541 ChemSpider 2445 DrugBank DB13919 Wikidata Q415970
Arzneistoffangaben
ATC-Code	C09CA06
Wirkstoffklasse	Antihypertensiva
Wirkmechanismus	AT1-Antagonist
Eigenschaften
Molare Masse	440,45 g·mol−1 (Candesartan) 610,66 g·mol−1 (Candesartancilexetil)
Schmelzpunkt	183–185 °C
Sicherheitshinweise
Bitte die Befreiung von der Kennzeichnungspflicht für Arzneimittel, Medizinprodukte, Kosmetika, Lebensmittel und Futtermittel beachten GHS-Gefahrstoffkennzeichnung Achtung H- und P-Sätze H: 361​‐​361d​‐​411 P: 201​‐​280​‐​308+313​‐​273​‐​391
Toxikologische Daten	807 mg·kg−1 (LD50, Maus, i.p.)
Soweit möglich und gebräuchlich, werden SI-Einheiten verwendet. Wenn nicht anders vermerkt, gelten die angegebenen Daten bei Standardbedingungen.

Candesartan wurde 1990 von Takeda Pharmaceutical in Japan patentiert und wurde dann auch durch US-Patent und Europäisches Patent geschützt. Candesartan kam 1997 in Deutschland auf den Markt. Pharmazeutisch eingesetzt wird es in Form des Prodrugs Candesartancilexetil.

Über die Herstellung und die Eigenschaften der chemischen Verbindung wurde 1993 im Journal of Medicinal Chemistry berichtet. Vorbild für die Entwicklung von Candesartan war der AT₁-Antagonist Losartan, ein Imidazol-Derivat. Dieses enthält – abgesehen von den Substituenten am Imidazol-Ring – ebenfalls einen mit einer Biphenyl(methyl)-Gruppe verknüpften Tetrazol-Ring.

Losartan (Vorbild)	Candesartan	Candesartancilexetil (Prodrug)

Als Ausgangsstoffe für die mehrstufige chemische Synthese dienten der Ethylester der 2-Methoxybenzoesäure – ein Derivat der Salicylsäure – sowie 3-Nitrophthalsäure (Formelschema).

 

Der Biphenyl-Baustein (1) wurde durch Umsetzung der Grignard-Verbindung aus 4-Methylbrombenzol (p-Tolylmagnesiumbromid, „p-Tol-MgBr“) mit einem Derivat der 2-Methoxybenzoesäure gewonnen. Ein zweiter molekularer Baustein, das Carbamat, wurde aus 3-Nitrophthalsäure synthetisiert. Das mittels Natriumhydrid erzeugte Carbamat-Anion wurde mit dem Biphenyl-Baustein durch eine nukleophile Substitutionsreaktion verknüpft. Entscheidend für die Realisierung dieser Synthese war die Verwendung von Schutzgruppen. In der letzten Stufe der Synthese wurde aus dem Nitril mit Stickstoffwasserstoffsäure der Tetrazol-Ring erzeugt und schließlich die Carbonsäure durch Verseifung und Ansäuern gewonnen.

Pharmazeutisch verwendet wird der Carbonsäureester Candesartancilexetil (synonym: Candesartanhexetil). Zur Synthese dieses Esters im Labormaßstab wurde geschütztes (Trityl-Schutzgruppe) Candesartan mit Cyclohexyl-1-iodoethylcarbonat – ein Racemat – umgesetzt. Folglich erhielt man Candesartancilexetil ebenfalls als Racemat. Die kristalline Substanz tritt in verschiedenen Kristallformen auf (Polymorphie).

Eine neuere Synthese erzwingt den Ringschluss zum Benzimidazol durch eine intramolekulare Arylierung. In der Mitteilung darüber diskutieren die Autoren weitere Methoden zur Synthese von Candesartancilexetil.

 

Pharmazeutisch eingesetzt wird Candesartan in Form eines sogenannten Resorptionsesters, dem Candesartancilexetil (systematischer Name: (±)-1-Hydroxyethyl-2-ethoxy-1-[p-(o-1H-tetrazol-5-ylphenyl)benzyl]-7-benzimidazolcarboxylat). Es fungiert als Prodrug, das im Körper beim Durchtritt durch die Schleimhaut des Dünndarms durch Carboxyesterasen gespalten wird. Anschließend kommt es zu einem spontanen Kohlendioxidverlust und unter Freisetzung von Acetaldehyd zur Bildung der der freien Säure Candesartan. Es wird angenommen, dass das Spaltprodukt Cyclohexanol weiter zu 1,2-Cyclohexandiol-Isomeren verstoffwechselt wird, unter denen trans-1,2-Cyclohexandiol als der wichtigste Metabolit beim Menschen gilt. Acetaldehyd wird in der Leber mittels Acetaldehyddehydrogenase in Essigsäure umgewandelt.

Candesartancilexetil ist ein weißes bis fast weißes Pulver. Die Substanz ist praktisch unlöslich in Wasser und wenig löslich in Methanol. Der Schmelzpunkt beträgt 163 °C.

Die Wirkung von Candesartan beruht auf einer nicht-kompetitiven Hemmung des AT₁-Rezeptors.

Die Bioverfügbarkeit beträgt 14 % (nach Gabe von Candesartancilexetil-Tabletten) bis 40 % (nach oraler Gabe einer Candesartancilexetil-Lösung) und die Plasmahalbwertszeit ca. 9 Stunden. Candesartan wird biliär zu 67 % sowie renal zu 33 % ausgeschieden. Die Ausscheidung erfolgt überwiegend unverändert. Zudem wird es in geringerem Umfang in der Leber durch das Enzym CYP2C9 metabolisiert.

Anwendungsgebiete

Candesartan ist für folgende Anwendungsgebiete zugelassen:

• Behandlung von Bluthochdruck (arterielle Hypertonie) bei Erwachsenen und Kindern ab 6 Jahren
• Behandlung von Herzinsuffizienz mit eingeschränkter linksventrikulärer systolischer Funktion (linksventrikuläre Ejektionsfraktion ≤ 40 %), wenn ACE-Hemmer nicht vertragen werden

Die Behandlung mit Candesartan zusätzlich zu einem ACE-Hemmer ist laut Zulassung zwar ebenfalls möglich, sofern Mineralokortikoidrezeptor-Antagonisten nicht vertragen werden. Jedoch wird die additive Gabe von AT₁-Antagonisten wie Candesartan zusätzlich zu ACE-Hemmern durch aktuelle Leitlinien nicht mehr empfohlen.

Die Dosierungen reichen von 4 mg bis 32 mg Candesartancilexetil. Im Handel sind Tabletten mit 4, 8, 16 und 32 mg.

Unerwünschte Wirkungen

Zu den häufig auftretenden Nebenwirkungen zählen Schwindel, Kopfschmerzen, Atemwegsinfektionen, Hypotonie (zu niedriger Blutdruck), Nierenfunktionsstörungen sowie erhöhte Kaliumwerte im Blut.

Candesartan besitzt in seiner chemischen Struktur einen Tetrazol-Ring und gehört damit zu jenen Sartanen, die potentiell durch Nitrosamin-Verunreinigungen betroffen sein können („Valsartan-Skandal“). Anfang Juli 2018 wurden Chargen gewisser Sartane, darunter neben Valsartan und anderen auch Candesartan, zurückgerufen, weil der Verdacht bestand, dass sie durch krebserregende Dialkylnitrosamine, u. a N-Nitrosodimethylamin (NDMA), verunreinigt waren. Die Rückrufaktion löste international ein erhebliches Medienecho aus und führte zum Teil zum ersatzlosen Absetzen der Medikamente.

Monopräparate: Atacand (protect) (D, A, CH), Blopress, Blopresid (D, A, CH), Pemzek (CH), Amias, diverse Generika

Kombinationspräparate:

• mit Hydrochlorothiazid: Atacand plus (D, A, CH), Blopress plus (D, A, CH), Pemzek plus (CH), diverse Generika

• Europäisches Arzneibuch, 10. Ausgabe, Grundwerk 2020, Bd. 3, S. 3111. Deutscher Apotheker Verlag.
• Holger Projahn, Jörg Peters: Candesartancilexetil. In: Wolfgang Blaschek et al. (Hrsg.): Hagers Enzyklopädie der Arzneistoffe und Drogen, 6. Aufl. Bd. 3, S. 655–660, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft, Stuttgart, 2007. ISBN 978-3-8047-2384-9.
• Axel Kleemann, Jürgen Engel, Bernhard Kutscher, Dietmar Reichert: Pharmaceutical Substances, 5. Aufl., S. 212–214, Thieme, Stuttgart New York, 2009. ISBN 978-3-13-558405-8
• Janos Fischer, C. Robin Ganellin (Hrsg.): Analogue-Based Drug Discovery. Wiley-VCH, Weinheim, 2006, S. 471. ISBN 3-527-31257-9.