Ранолазин

Ранолазин розроблений у США та уперше запатентований у 1986 році фармацевтичною компанією «CV Therapeutics». У 2006 році ранолазин допущений FDA для клінічного використання у хворих із стабільною стенокардією. У 2008 році фірма-розробник препарату надала виключні ліцензійні права на виробництво та маркетинг препарату в Європі фармацевтичному концерну «Menarini», та з квітня 2008 року допущений Європейським агентством з лікарських засобів для використання у хворих із стабільною стенокардією на території ЄС. У 2009 році компанія «Gilead Sciences» викупила компанію «CV Therapeutics», та отримала ліцензійні права на виробництво та маркетинг ранолазину.

Ранолазин
Систематизована назва за IUPAC
(RS)-N-(2,6-Dimethylphenyl)-2-[4-[2-hydroxy-3-(2-methoxyphenoxy)-propyl]piperazin-1-yl]acetamide
Класифікація
ATC-код	C01EB18
PubChem	56959
CAS	142387-99-3
DrugBank
Хімічна структура
Формула	C24H33N3O4
Мол. маса	427,537 г/моль
Фармакокінетика
Біодоступність	35—50%
Метаболізм	Печінка
Період напіввиведення	7 год.
Екскреція	Нирки, фекалії
Реєстрація лікарського засобу в Україні
Назва, фірма-виробник, країна, номер реєстрації, дата	РАНЕКСА® 500, «Менаріні-Фон Хейден ГмбХ»/«ДСМ Фармас'ютикалз Інк.», Німеччина/США UA/13766/01/02 16.06.2014-16/06/2019

Ранолазин — синтетичний препарат, що по хімічному складу є похідним піперазину та належить до групи метаболічних препаратів. Препарат є рацематом із двох енантіомерів. Початкові дослідження препарату вказували на те, що механізм його дії аналогічний механізму дії іншого препарату з цієї групи — триметазидину — інгібування ферменту 3-кетоацил-КоА-тіолази, що призводить до гальмування β-окислення жирних кислот, внаслідок чого при ішемії міокарду активується окислення глюкози, яке потребує меншого використання кисню клітинами та знижує ішемію тканин. Але у подальших дослідженнях встановлено, що ранолазин інгібує пізні потоки іонів натрію через канали міокарду, що призводить до зниження внутрішньоклітинного накопичення клітинами міокарду натрію, що в свою чергу призводить до зниження зворотного натрій-кальцієвого обміну в міокарді. Зниження натрій-кальцієвого обміну призводить до зменшення внутрішньоклітинного накопичення кальцію в клітинах міокарду, що в свою чергу призводить до розслаблення міокарду та подовженню діастоли, що покращує механічну та електричну функцію міокарду, а також і коронарний кровообіг без впливу на гемодинамічні параметри — частоту серцевих скорочень та артеріальний тиск. Ранолазин має виражену антиангінальну та антиішемічну дію, знижує частоту приступів та підвищує толерантність до фізичних навантажень у хворих стенокардією, а також знижує потребу міокарду в кисні. Щоправда, антиангінальна дія препарату краще виражена при комбінації ранолазину з іншими ангінальними препаратами, монотерапія ранолазином є менш ефективною. Під час лікування ранолазином знижується кількість приступів аритмій, у тому числі шлуночкових типу «пірует», незважаючи на те, що при його застосуванні спостерігається подовження коригованого інтервалу QT на ЕКГ. Згідно даних клінічних досліджень, ранолазин може значно знижувати артеріальний тиск у легеневій артерії при легеневій гіпертензії. Ранолазин також знижує вміст у плазмі крові глікозильованого гемоглобіну в хворих цукровим діабетом, причини цього явища поки що не вивчені, але ймовірним механізмом дії препарата в даному випадку може бути вплив на іонні канали бета-клітин острівців Лангерганса підшлункової залози. У клінічних дослідженнях ранолазин виявив ефективність у лікуванні пароксизмальної форми фібриляції передсердь при сумісному застосуванні з дронедароном та із використанням двокамерних кардіостимуляторів. Сумісне застосування ранолазину з метопрололом, пропранололом або дилтіаземом посилювало антиангінальний ефект даних препаратів, але часто призводило до збільшення побічних ефектів унаслідок застосування даної комбінації.

Фармакокінетика

Ранолазин відносно повільно та не повністю всмоктується після перорального застосування, біодоступність препарату складає від 35 до 90 % , та має виражену індивідуальну варіабельність. При збільшенні дози препарату спостерігається також підвищення біодоступності ранолазину. Після перорального прийому максимальна концентрація ранолазину в крові досягається протягом 2—6 годин. Препарат у помірній кількості (на 62 %)зв'язується з білками плазми крові. Ранолазин практично повністю метаболізується у печінці з утворенням неактивних метаболітів. Виводиться препарат із організму переважно з сечею, частково з калом у вигляді метаболітів. Період напіввиведення ранолазину із плазми крові становить 7 годин, цей час може збільшуватися у осіб із печінковою та нирковою недостатністю.

Згідно сучасних нормативних рекомендацій, ранолазинин застосовується виключно для лікування стабільної стенокардії напруги.

При застосуванні ранолазину побічні ефекти виникають рідко. Найчастішим побічним ефектом є подовження корегованого інтервалу QT на ЕКГ, яке, однак, не призводить до збільшення числа фатальних аритмій. Серед інших побічних ефектів, згідно даних клінічних досліджень, найчастіше спостерігаються запаморочення (у 6,2 % випадків), головний біль (5,5 % випадків), закреп (4,5 % випадків), нудота (4,4 % випадків), астенічний синдром, периферичні набряки. Синкопальні стани при застосуванні ранолазину зустрічаються у менш ніж 1 % випадків. Серед інших побічних ефектів нечасто або рідко спостерігаються алергічні реакції, біль у животі, панкреатит, зниження апетиту, втрата ваги, тривога, безсоння, приливи крові до обличчя, артеріальна гіпотензія (у тому числі ортостатична), кашель, задишка, носова кровотеча, болі в м'язах, дизурія, еректильна дисфункція.

Ранолазин протипоказаний при підвищеній чутливості до препарату, важкій печінковій та нирковій недостатності, вагітності та годуванні грудьми, у віці до 18 років. Ранолазин не рекомендований до застосування разом із інгіторами CYP3A4 (ітраконазол, кетоконазол, позаконазол, інгібітори протеази, кларитроміцин, телітроміцин, нефазодон); з антиаритмічними препаратами класу IA (хінідин) або класу III (дофетилід), із соталолом (але дозволено з аміодароном). З обережністю препарат має застосовуватися у осіб похилого віку або у хворих із недостатнім відживленням.

Ранолазин розроблений для застосування і в ін'єкційній формі, проте натепер випускається лише у вигляді форм для перорального застосування — таблеток по 0,375; 0,5; 0,75 г та 1,0 г.

• Ранолазин Нормативно-директивні документи МОЗ України на сайті mozdocs.kiev.ua [Архівовано 22 квітня 2016 у Wayback Machine.]
• http://www.rlsnet.ru/mnn_index_id_6244.htm [Архівовано 13 квітня 2016 у Wayback Machine.]