Kemoterápia: Gyógyászati eljárás

Legismertebb alkalmazási köre az onkológián belül a rosszindulatú rákos daganatok eltávolítását célzó terápia, de a farmakológiában gyakran utalnak a kifejezéssel az antibiotikumok egy meghatározható csoportjára is (antibakteriális kemoterápia). A daganatos betegeknek adott kemoterápiás kezelés történhet gyógyító (kuratív) célzattal, de lehetséges, hogy csak a beteg életminőségét vagy élethosszát kívánják javítani vele (palliatív kezelés). Kemoterápiát alkalmazhatnak önmagában, vagy adjuváns kezelésként, azaz más eljárásokkal (pl. sugárkezelés, műtét) kombinálva is.

 

Az első korszerű kemoterápiás antibakteriális ágens a Paul Ehrlich által a szifilisz gyógyítására 1909-ben kifejlesztett Salvarsan (arzfenamin) volt. Ezt olyan, széles körben elterjedt szintetikus vegyületek követték, mint az Alexander Fleming nevéhez fűződő penicillin (1928) vagy a Gerhard Domagk által kikísérletezett szulfonamidok (1932).

Rákos megbetegedések gyógyítására először a 20. század elején használtak kemoterápiás szereket. Az első világháború során harci gázként használt mustárgázról kiderült, hogy meggátolja a normális vérképzést, mivel a gáztámadások áldozatainál jelentős fehérvérsejtszám-csökkenést tapasztaltak. A mustárgázhoz hasonló mustárnitrogéneket a második világháború alatt vizsgálták. Mivel ezek is hatékonyan gátolták a gyorsan osztódó csontvelői sejteket, felmerült, hogy a rákos sejtek ellen is hatékonyak lehetnek. 1942-ben limfómás betegeknek intravénásan adtak mustárnitrogén típusú vegyületeket, melyekkel jelentős javulást értek el. Az első gyógyszerként alkalmazott mustárnitrogén a meklóretamin volt.

A mustárnitrogének után a következő nagy előrelépés az első antimetabolit, a metotrexát daganatellenes hatásának felismerése volt. Sidney Farber, a Harvard Egyetem patológusa a folsav hatását vizsgálta leukémiás betegségekben. Akut limfoblasztos leukémiában (ALL) szenvedő gyerekeknek folsavat adva korábban a betegség súlyosbodását tapasztalták. Farber a folsavhoz hasonló szerkezetű aminopterint (a metotrexáthoz hasonló vegyület) adott ALL-es betegeknek. A folsav antagonista aminopterin meggátolta a folsavat igénylő enzimek működését, és hatására jelentős javulás következett be, bár az elért hatás csak átmeneti volt. Az ugyanakkor világossá vált, hogy a folsavat semlegesíteni képes vegyületek alkalmasak lehetnek a rák kezelésére. Később a metotrexátot szolid daganatok kezelésében is hatékonynak találták, ezek közül a legátütőbb eredményt a koriokarcinóma kezelésében érték el, melyet a metotrexát kezelés önmagában is képes volt meggyógyítani.

 

A rosszindulatú rákos megbetegedésekre a sejtek kontrollálatlan szaporodása, és az ép szövetekbe való betörése, távoli áttétek képzése jellemző. Ismertek olyan tumorok, melyeknél döntően a genetikai prediszpozíció a meghatározó, a környezeti ártalmak szerepe pedig elhanyagolható (pl. herediter retinoblasztóma), de a rosszindulatú daganatok többségére igaz, hogy veleszületett genetikai hajlam és a környezeti tényezők együttes interakciója szükséges a kialakulásukhoz, mely során egyes sejtekben genetikai mutációk jönnek létre a sejtciklust szabályozó génekben.

A kemoterápiás eljárások azon az elven alapulnak, hogy a beteg szervezetébe juttatott vegyszer elpusztítja a gyorsan osztódó sejteket – ez ugyanis a rákos sejtek egyik fő tulajdonsága. Ez a hatás nem korlátozódik a daganatsejtekre, minden gyorsan osztódó sejtet károsítanak, ami miatt sok mellékhatással rendelkeznek. A daganatellenes hatást főként a sejtosztódás gátlásán keresztül fejtik ki, azonban a részletes hatásmechanizmusban az egyes szerek eltérnek egymástól, bizonyos szerek a DNS-ben töréseket hoznak létre, mások beépülnek a DNS-be, megint mások a mikrotubulus rendszert károsítják, stb.

Hatásuk alapján a daganatterápiás szerek két fő csoportba sorolhatók: a citotoxikus szerek el is pusztítják a tumorsejteket, míg a citosztatikus szerek csak megakadályozzák a sejtek további szaporodását, de közvetlenül nem pusztítják el a sejtet. A kemoterápiás gyógyszerek citotoxikusak, ugyanakkor gyakran hivatkoznak rájuk összefoglalóan citosztatikumokként. Az egyik fő hatásmechanizmusuk az, hogy programozott sejthalált váltanak ki a sejtben, ezáltal pusztítva el azt.

Mivel a gyorsan osztódó sejtekre hatnak, elsősorban a gyorsan növekvő tumorok (pl. akut leukémiák, agresszív hematológiai neopláziák) kezelésében hatékonyak, mivel ezeknél egyidejűleg több daganatsejt van osztódási fázisban. A lassabban osztódó daganatsejtekből álló tumoroknál általában kevésbé hatékonyak.

• Orálisan, szájon át pirula, kapszula vagy folyadék formájában
• Intravénásan - injekció, kanülön (pl.:porton) keresztül adagolva
• Intratekálisan, agy-gerincvelői folyadékba fecskendezve
• Bőr alá fecskendezve (subcutan)
• Izomzatba fecskendezve (intramuscularis)

A legtöbb kemoterápiás szert intravénásan juttatják a szervezetbe. Fontos ellenőrizni, hogy a behelyezett kanül valóban a vénában található-e, az ér mellé (paravénásan) adott kemoterápia ugyanis lokálisan felhalmozódva súlyos helyi károsodásokat, az érintett szövetek nekrózisát okozhatja.

Bizonyos betegségek esetén szóba jön a szelektív regionális kemoterápia is, amikor az érintett szövetet ellátó artériákat kanülálják, és azokon keresztül juttatják be a gyógyszert, amely így a tumort nagy koncentrációban éri anélkül, hogy a szervezet egészét nagy dózisú kezelésnek tennék ki. A módszert elsősorban májrákban szenvedő betegeknél alkalmazzák.

A gyógyszeres daganatterápiában használt szereket klasszikusan négy fő csoportra osztják:

• citotoxikus szerek
• hormonterápiák
• molekuláris célzott terápiák
• kiegészítő, szupportív kezelések

Ezek közül hagyományos értelemben csak a citotoxikus szerek minősülnek kemoterápiának.

Citosztatikumok (citotoxikus szerek)

Alkiláló szerek

 

Az alkiláló szerek képesek kovalensen alkilcsoportokat illeszteni fehérjékhez, RNS-hez vagy DNS-hez. A DNS alkilálása felelős a daganatellenes hatásért, mivel DNS keresztkötések kialakulásához vezet. Ezek kijavításakor, vagy sejtosztódás esetén az ilyen keresztkötések miatt kettős törések jöhetnek létre a DNS-ben, ami programozott sejthalált vált ki. Hatásuk a sejtciklustól független, az elpusztított sejtek aránya a használt dózistól függ.

Antimetabolitok

 

Az antimetabolitok a DNS-szintézisét gátolják azáltal, hogy nagyfokú szerkezeti hasonlóságot mutatnak olyan molekulákkal, amik a DNS-szintézisében kulcsszerepet játszanak. Vannak, amik a DNS-t alkotó nukleozidokra vagy nukleotidokra hasonlítanak, ezeket a sejt enzimjei képtelenek megkülönböztetni a normális megfelelőiktől, és helyettük beépítik a DNS-be, ahol azok a további szintézist lehetetlenné teszik. A DNS-szintézis gátlása miatt a sejt képtelen osztódni. Más molekulák (pl. a folsavat semlegesítő metotrexát) a DNS-t alkotó nukleotidok képződését gátolják meg azáltal, hogy szerkezeti hasonlóságukból adódóan a szintézisükben részt vevő kulcsmolekulákhoz mint szubsztrát hozzákötődnek, és inaktiválják azokat. Az alkiláló szerekkel ellentétben az antimetabolitok hatása sejtciklus függő, csak azokra a sejtekre hatnak, melyek éppen S-fázisban vannak (DNS-t szintetizálnak sejtosztódáshoz). Antimetabolitokat a daganatok kezelésén kívül antibiotikumként (pl. trimetoprim) illetve vírus ellenes szerekként (pl. lamivudin, ribavirin) alkalmaznak. Utóbbiak esetében a szelektív hatás azon alapul, hogy olyan enzimeket vagy reakciókat gátolnak, amik emberben nem, vagy csak más enzimek által mennek végbe.

Citotoxikus antibiotikumok

Ezekben a vegyületekben közös, hogy mindegyik valamilyen mikroorganizmus terméke, vagy annak módosításával előállított szer, hatásmechanizmusuk azonban igen változatos. Ide sorolják például az antraciklineket, melyek első képviselőjét, a daunorubicint a Streptomyces peucetius baktériumból izolálták. Az antraciklinek fő hatásmechanizmusa a DNS-szintézis gátlása, melyet a DNS-láncok között kialakított keresztkötések révén érnek el, emellett képesek a DNS-t alkilálni és gátolják a II-es típusú topoizomeráz enzimet, ami által a feltekert DNS-t a sejt képtelen kiegyenesíteni, ami pedig a DNS replikációnak és a DNS-javításnak is az előfeltétele. Az antraciklinek ezen kívül a sejtet károsító szabad gyökök képződéséhez vezetnek.

A Streptomyces lavendulae-ből izolált mitomicin C a DNS alkilálásán keresztül fejti ki hatását. A glikopeptid szerkezetű bleomicin, melyet a Streptomyces verticillus-ból állítottak elő, a DNS feltöredezését okozza vastartalmú szabad gyökök képzésén keresztül.

Néhány citotoxikus antibiotikum:

• daunorubicin
• doxorubicin
• epirubicin
• idarubicin
• pirarubicin
• mitoxantron
• aktinomicin
• bleomicin
• mitomicin C

Növényi eredetű szerek

 

A különböző növényi eredetű kemoterápiás szerek hatásmechanizmusuk alapján két fő csoportra oszthatók. Az egyik csoportot a topoizomeráz enzim gátlók képezik, melyek megakadályozzák, hogy a sejt az erősen felcsavart, kompakt DNS-ét kiegyenesítse. A másik csoportba azok a vegyületek tartoznak, amik a sejtek mikrotubulus rendszerét gátolják. Utóbbi a sejtosztódásban fontos szerepet tölt be, hiányában az nem jön létre. Az ún. vinca alkaloidok a rózsás meténgben (korábban Vinca rosea-nak hívták, innen a csoport neve) találhatók, és megakadályozzák, hogy a tubulin fehérjék mikrotubulusokká álljanak össze. Ezzel szemben az ún. taxánok, melyek egyes tiszafafélékben fordulnak elő, a mikrotubulusok lebomlását gátolják meg. Mivel a mikrotubulusok dinamikus, folyamatosan épülő és bomló szerkezetek, ez a hatás szintén a sejtosztódás leállásához vezet.

Az 50-es évektől kezdve nem csupán a kemoterápiás szereket, hanem a felhasználásuk módját is folyamatosan fejlesztették annak érdekében, hogy a hatékonyságot növeljék illetve, ahol lehetséges, a mellékhatásokat csökkentsék. Habár a fejlesztéseket nehezíti, hogy a teljes gyógyulás csak 5-10 év után jelenthető ki, így a teljes visszajelzése viszonylag időigényesek, valamint a kezelésekkel való kísérletezés is érthetően behatároltabb, de a kezelések eredményessége javuló tendenciát mutat.

Multimodális terápia

Multimodális terápiáról akkor beszélünk, ha többféle kezelési módot alkalmaznak ugyanazon betegnél. Kemoterápiát végezhetnek a tumor műtéti eltávolítása vagy besugárzása előtt (neoadjuváns kemoterápia), melynek célja, hogy csökkentse a daganat méretét a lokális kezelés előtt, vagy akár műthetővé tegye az addig sebészi eltávolításra alkalmatlan tumort. A helyi kezelés után alkalmazott kemoterápia (adjuváns kemoterápia) célja a szervezetben szétszóródott tumorsejtek elpusztítása, megakadályozandó, hogy azokból később áttétként kiújuljon a betegség.

Kombinált kemoterápia

Ma már egy terápia alatt több különböző hatásmechanizmussal működő kemoterápiás szereket használnak, hogy fokozzák a hatékonyságot. A terápia alatt a beteg a kezelés protokollnak megfelelő gyógyszer kombinációkat kap, majd egy adott kezelési ciklus végén pihentetik a szervezetet, hogy az egészséges sejtek regenerálódjanak a következő kezelés ciklus előtt. A terápia nehézségét az okozza, hogy megfelelően egyensúlyt találjanak a kezelőorvosok, hogy a lehető legnagyobb károsodás érje a rákos sejteket, miközben a beteg egészsége minél kevésbé épüljön le. Valamint a ciklusok közötti pihenő szakaszban minél jobban (a következő kezelés elviseléséhez) regenerálódjon a szervezet, de a rosszindulatú sejtek száma még ne érje el a kezelési ciklus előtti mértéket.

Nagy dózisú kemoterápia

Ha a beteg állapotának rizikófaktora magas, akkor bizonyos esetekben szükség lehet a szervezet által elviselhető mértéknél nagyobb dózisú kemoterápiás vagy irradiációs (sugár-) kezelés alkalmazására is. Ilyenkor, ha nem a vérképző szerveket érinti a rák, akkor a kezelés miatt károsodott vérképző szervek helyreállítására autológ csontvelő-átültetést (autológ őssejt-transzplantáció) végeznek. A kezelést megelőzően egy ötnapos őssejtserkentő kezelés után a beteg saját csontvelői őssejtjeit szeparálják (feretizálás), majd mélyhűtve tárolják (-170C°). A szervezetet megterhelő kezelés után egy nappal megtörténik az őssejtek visszaadása (transzplantáció). Az őssejtek megtapadása után 9-20 nappal újra megindul a véralkotó sejtek termelődése. A kezelés és a megtapadás közötti időszakban a betegnek steril szobában kell tartózkodnia a súlyos fertőzésveszély miatt, ami a vérsejtek hiányának következtében áll fent. Habár a saját őssejt-átültetés kevesebb kockázattal jár, mint a nem saját (allogén) átültetés, de előfordulhatnak átmeneti szövődmények, mint például a máj vénáinak elzáródása.

Célzott kemoterápia

A célzott kemoterápia vagyis a tumor összetételére szabott célzott kemoterápia, alkalmazása esetén először molekuláris diagnosztikát végeznek daganatszöveten. A cél, hogy megtalálják a hibásan működő gént, amely a daganatot okozza és e hibás génre alkalmaznak célzott terápiát. Így a betegnek nem kell elviselnie, felesleges és hatástalan kezelések mellékhatásait. Jelenleg még nem tudtak meghatározni minden génhibára célzott terápiát, de kutatások folynak, hogy minél több ilyen génhibát kezelni tudjanak.

Metronomikus terápia

Lényege, hogy hosszabb távon (2-3 év) kis dózisú folyamatos kezelést adnak, amely nem rontja jelentősen az életminőséget, gyengébbek a mellékhatások. A hosszú távú, kis dózisokra osztott kemoterápiának érújdonképződést gátló hatást is tulajdonítanak, mely megakadályozza a daganatok további növekedését.

Egyes kemoterápiás ágenseket (pl. ciklofoszfamid, metotrexát, azatioprin) a szervátültetéseket követően a szervkilökődés megakadályozására vagy olyan autoimmun betegségek kezelésére alkalmaznak, mint a sclerosis multiplex, az autoimmun vasculitisek, SLE, illetve a reumás ízületi gyulladások. Az autoimmun kórképek kezelésére kisebb dózisokat használnak, a hatás az immunfunkciókban részt vevő fehérvérsejtek osztódásának gátlásán és az ezáltal elért immunszuppresszión alapul.

A kemoterápiás kezelés károsítja a szintén gyorsan osztódó egészséges sejteket is, mint amilyen a vérsejtképzésért felelős - csontvelőben található - hemopoetikus őssejtek, az emésztőszervek sejtjei (száj-, gyomor-és bélnyálkahártya), hámsejtek (hajhagymák, bőr) és ivarsejtek.

A kemoterápiás kezelések következtében a legáltalánosabban a következő mellékhatások lépnek fel:

• Emésztőrendszert érintő: szájszáradás és nyálkahártya-gyulladás, étvágytalanság, hányinger, hányás, hasmenés.
• Hámsejteket érintő: bőrszárazság, napfényérzékenység, hajhullás.
• Vérsejteket érintő: fáradékonyság, spontán bevérzések, legyengült immunrendszer.
• Ivarsejteket érintő: nemzőképesség csökkenhet hosszú kezelés hatására.

Immunszuppresszió

Lényegében az összes kemoterápiás szer károsítja az immunrendszert, leginkább azzal, hogy a csontvelőben meggátolják a normális vérképzést. Az emiatt kialakuló vérszegénységet vörösvérsejt transzfúzióval lehet kezelni, a vérlemezkéket is hasonlóan lehet pótolni. Mivel a fehérvérsejtek transzfúziója nem ajánlott a túl nagy komplikáció esélye miatt így termelésének fokozására ún. kolónia stimuláló faktorok (pl. G-CSF, GM-CSF) alkalmasak. Az immunhiány következtében kialakuló fertőzések a kemoterápiák súlyos komplikációi lehetnek. A súlyosan immunhiányos betegek esetében (pl. hematológia tumoroknál, vagy nagy dózisú kemoterápiás kezelésnél) különösen fontos a higiéniás rendszabályok betartása (pl. rendszeres kézmosás mind a beteg, mind a személyzet részéről, szájmaszk viselése a beteggel kapcsolatba kerülő személyeknél, környezet fertőtlenítése, stb.), illetve esetükben a megelőző célzattal adott antimikrobiális szerek (pl. antibiotikumok) csökkenthetik a fertőzések gyakoriságát.

Anémia

A vérszegénység gyakori a tumoros betegek körében, mely lehet részint az alapbetegség következménye (pl. krónikus emésztőrendszeri vérzés, hemolízis, stb.), vagy a csontvelő működését károsító kemoterápia mellékhatása is. A kezelés során kialakuló vérszegénységet vérátömlesztéssel, a vérképzést fokozó eritropoetin hormon adásával és vaspótlással kezelhetik.

Emésztőrendszeri

Az emésztőrendszeri mellékhatások közül gyakori a szájszárazság, hányinger, hányás, étvágytalanság, hasmenés. Ezekért főként az egész emésztőrendszerben zajló nyálkahártyagyulladást (mukozitisz) tartják felelősnek. Ha ezek miatt a beteg nem iszik vagy eszik eleget, vagy éppenséggel gyakran kihányja a bevitt táplálékot, könnyedén lefogyhat vagy kiszáradhat. A hányinger és hányás olyannyira nagy problémát jelent, hogy egy 1983-as tanulmányban az ilyen mellékhatásairól ismert kemoterápiás szereket kapó betegek 20 százaléka halogatta vagy teljesen elutasította a potenciálisan gyógyító célzatú kezelést. A hányingerért leginkább a sérült emésztőrendszerből felszabaduló szerotonin a felelős, mely az agytörzsben található hányásközpontban hozzákötődik a szerotonin-5-HT₃ receptorhoz. Utóbbi receptor ma már gyógyszeresen blokkolható, amit a kemoterápiás kezelésben részesülő betegeknél gyakran ki is használnak. Ennek köszönhetően a hányinger és a hányás már jóval kevesebb beteget érint, mint korábban, amit jól tükröz az a 2002-es vizsgálat, amelyben kemoterápiában részesülő betegeket kérdeztek arról, milyen a kezelések alatt jelentkező mellékhatásokat tartanak a legkellemetlenebbnek. A válaszok alapján a hányinger a korábbi hasonló vizsgálatokkal szemben csak a tizenegyedik ilyen tünet volt.

Szervkárosodások

Egyes kemoterápiás szerek rendelkeznek meghatározott célszervkárosító hatással. Az antraciklinekről (pl. doxorubicin, daunorubicin) rég óta ismert, hogy károsíthatják a szívet, ami erősen korlátozza a felhasználásukat. Ezért a hatásukért leginkább a szívizomban keletkező szabad gyököket teszik felelőssé.

Májkárosodást sok kemoterápiás szer okozhat, és a károsodás jellege is sokféle lehet. A májfunkciók rendszeres ellenőrzése elengedhetetlen része az ilyen betegek kezelésének, mivel sok kemoterápiás szer a májban metabolizálódik, némelyik pedig közvetlenül is májkárosító lehet.

Számos kemoterápiás szerről ismert, hogy károsíthatja a veséket. A károsodás mértéke tág határok között változhat, a vesefunkciók tünetmentes beszűkülésétől a súlyos, akut veseelégtelenségig.

A bleomicin egyes betegekben súlyos tüdőfibrózist okozhat.

Hajhullás

Hajhullás (alopécia) a kemoterápiában részesülő betegek kb. 65 százalékában jelentkezik, az esetek többségében átmeneti, de előfordulhat tartós hajvesztés is. Egy vizsgálatban a kemoterápiát kapó nők 58 százaléka vélte úgy, hogy a hajvesztés a kemoterápia legkellemetlenebb mellékhatása, 8 százalékuk pedig emiatt utasította el a kezelést. Egy másik 2002-es tanulmányban a hajhullást a második legsúlyosabb mellékhatásként azonosították a kemoterápiát kapó betegek.

Infertilitás

Egyes kemoterápiás gyógyszerek a kezeléseket követően meddőséget okozhatnak. Ebből a szempontból a legveszélyesebb szerek az alkiláló gyógyszerek (pl. ciklofoszfamid, klorambucil, prokarbazin stb.). Éppen ezért a fiatal betegek esetében a kemoterápiás kezelést megelőzően lehetőség van olyan beavatkozások végzésére, melyek lehetővé teszik a későbbi gyerekvállalást (pl. spermiumok, vagy petesejtek lefagyasztása).

Teratogenitás

A terhesség során adott kemoterápia magzatkárosító hatású lehet. Általánosságban elmondható, hogy minél koraibb a terhesség, annál nagyobb a születendő gyerek károsodásának valószínűsége és mértéke, így az első trimeszterben adott kemoterápia esetén általában a terhesség megszakítását szokták javasolni. A második és a harmadik trimeszterben fejlődési rendellenességek és súlyos magzatkárosodás már nem valószínű, viszont gyakoribbak a szülési komplikációk (pl. vérzés, koraszülés, kis születési súly, stb.).

A korábban kemoterápián vagy sugárterápián átesett férfiaknál gyermekvállalás esetén nem kell az átlagnépességhez képest emelkedett kockázattal számolni a fejlődési rendellenességek vagy genetikai betegségek vonatkozásában. Természetes úton bekövetkező terhesség esetén a kemoterápián átesett nőknél sincs nagyobb kockázat, viszont mesterséges megtermékenyítés (pl. in vitro fertilizáció, IVF) esetén már gyakoribbá válnak a magzati fejlődési rendellenességek. Mivel az egyes gyógyszerek nem egyformán veszélyesek és nem egyforma idő alatt ürülnek ki a szervezetből, a legtöbb szerző azt javasolja, hogy a betegek kérjék ki kezelőorvosuk véleményét arról, mennyi idővel a kemoterápia után vállalhatnak biztonsággal gyermeket.

Másodlagos daganatok

A kemoterápiás kezelések (és a sugárkezelés) késői mellékhatásaként a betegekben megjelenhetnek újabb daganatok. Ez azzal magyarázható, hogy a citotoxikus szerek jó része úgy pusztítja el a tumorsejteket, hogy DNS károsodásokat idéz elő, azonban ez a hatásuk nem korlátozódik a rosszindulatú sejtekre. Éppen ezért a kezelések alatt létrejöhetnek olyan DNS hibák is, melyek később maguk is daganatok kialakulását segítik elő. A leggyakoribb ilyen másodlagosan kialakuló daganat az akut mieloid leukémia, mely leginkább az alkiláló szerek és a topoizomeráz gátlók adása után jelentkezhet.

A kemoterápiás szerekkel szembeni rezisztencia gyakori oka a kezelés sikertelenségének. A daganatsejtek a kemoterápiás szer hatására szelekciós nyomás alá kerülnek, azok a sejtek, amelyek képesek ellenállni a szer hatásának túlélnek, ezáltal a tumor a kezelésre az idő előrehaladtával mindinkább rezisztensé válik. Ez ahhoz vezethet, hogy a kezelésre eleinte visszahúzódó daganat ugyanarra a szerre később már nem reagál.

A daganatsejtek többféle mechanizmussal képesek ellenállni a kemoterápiás gyógyszereknek. Az egyik a sejtek felszínén található P-glikoprotein, vagy más néven MDR-1 (multidrog rezisztencia protein 1), mely nem szelektíven számos molekulát (köztük a gyógyszereket is) képes kipumpálni a sejtekből.

Egy másik mechanizmus lehet egyes, a gyógyszer által befolyásolt molekulákat kódoló gének megsokszorozása, amplifikációja. Példaként említhető a dihidrofolát-reduktáz gén megsokszorozódása, mely a metotrexát kezeléssel szembeni rezisztenciához vezet a tumorsejtekben. Hasonló jelenség figyelhető meg az 5-fluorouracillal szembeni rezisztencia esetén is, ahol a sejtekben fokozódik a gyógyszer célpontjának számító timidilát-szintáz enzim expressziója annak génamplifikációja miatt.

A kemoterápiás kezelések sokat fejlődtek az elmúlt években, egyrészt a célzott biológiai terápiák megjelenésével, melyekkel sokszor a klasszikus kemoterápiákkal addig gyógyíthatatlannak tartott betegeknél is sikerült javulást, vagy akár gyógyulást elérni. Példaként említhető az imatinib 1998-as bevezetése a krónikus mieloid leukémia kezelésébe. Ugyanakkor a klasszikus kemoterápiás szerekkel is egyre jobb túlélési arányokat érnek el, melyben nem is annyira új szerek bevezetésének, sokkal inkább a szupportív terápiák fejlődésének van szerepe, ami lehetővé teszi, hogy a kemoterápiához köthető súlyos szövődményeket hatékonyabban kezeljék, ezáltal csökkentve az összhalálozást. A kemoterápiák hatékonyságáról számos nagy, randomizált metaanalízis készült. Összefoglalásként elmondható, hogy a kemoterápiával elérhető gyógyulási arány daganattípusonként változik, bizonyos betegségeket a kemoterápia önmagában is képes lehet tartósan meggyógyítani (pl. egyes hematológiai tumorok), más esetekben viszont egyéb kezelésekkel kombinálva is meglehetősen rossz a gyógyulási arány, bár ennek hátterében sok esetben a késői felismerésből adódó előrehaladott betegség áll (pl. hasnyálmirigyrák). Az egyik, 2012-ben megjelent tanulmányban több különböző kemoterápiás kombinációt hasonlítottak össze 100.000 emlőrákos betegnél. Azt találták, hogy mind az önmagában alkalmazott nagy dózisú antraciklin, mind az antraciklin-taxán kombináció 30 százalékkal csökkentette a halálozást, és ez a hatás többé-kevésbé független volt az életkortól, nyirokcsomó státusztól, tumor mérettől, ösztrogén receptor pozitivitástól vagy a pluszban adott tamoxifen hatásától.

A kemoterápiás szerekkel szemben sokakban igen erős ellenérzések vannak, amit jól tükröznek a különböző internetes oldalakon a kemoterápiás kezelések kártékonyságáról szóló publikációk. Mind a külföldi, mind a hazai sajtóban gyakran idéznek pontatlan részletekkel egy, a McGill Rákközpontban készült kérdőíves vizsgálatot, melyben a megkérdezett orvosok 75 százaléka nem adott volna magának, vagy családtagjának kemoterápiát. Ugyancsak elterjedt a sajtóban az a téves állítás, miszerint a kemoterápiás kezelések valójában segítik a daganatok növekedését, illetve sokan pusztán a gyógyszeripar profitorientált lobbiját látják a kemoterápiás kezelések mögött.

A kemoterápia megítéléséről az orvosok körében számos tudományos közlemény született. Egy 1987-es kanadai vizsgálatban a McGill Rákközpontban 118 orvost kérdeztek arról, hogy amennyiben nem-kissejtes tüdőrákban szenvednének, milyen kezelést választanának maguknak. Mindössze 3 százalékuk kért volna műtét utáni adjuváns kemoterápiát, előrehaladott, de a mellkasra korlátozódó betegség esetén 9 százalékuk, csontáttétek kezelésére pedig 15 százalékuk választotta volna ezt a kezelési eljárást. Egy 1991-ben megjelent cikkben az onkológusok 27 százaléka választotta volna a kemoterápiát III. stádiumú nem-kissejtes tüdőrák esetén, 76 százalékuk pedig sugárkezelést kért volna. 1998-ban már a megkérdezett szakemberek 64,5 százaléka kemoterápiát választott volna csontáttétekkel rendelkező nem-kissejtes tüdőrák esetén. Egy 2004-es ausztrál kutatásban azt vizsgálták, hogy a különböző szakterületeken tevékenykedő orvosok mennyire voltak tisztában a kemoterápia akkori hatékonyságával, és mennyire tartották eredményesnek a kemoterápiás kezeléseket nem-kissejtes tüdőrákban. Meglepő módon az orvosok 40 százaléka kevéssé ismerte a nemzetközi irodalomban közölt túlélési statisztikákat, egyharmaduk pedig nem hitt abban, hogy a kemoterápiával bármiféle tüneti javulást el lehetne érni. A cikk szerzői arra hívták fel a figyelmet, hogy a kemoterápiával közvetlenül nem foglalkozó orvosok körében sokszor hiányosak az ismeretek ezekről a szerekről.

• E-vitamin: Amerikai kutatások szerint az E-vitamint használó betegek immunrendszere kevésbé gyengült le. Neurotoxicitást csökkentő hatása révén a cisplatin típusú kemoterápiában részesülő betegeknél csökkentette a kezelés mellékhatásaként jelentkező perifériás neuropátia gyakoriságát, bár egyes tanulmányok eredményei ezt nem támasztották alá. Martin Bergö vezette Göteborgi Egyetem antioxidánsokkal kapcsolatos kutatásai kimutatták, hogy ha tüdőrákos egereknek E-vitamint és N-acetilciszteint (NAC) adtak, akkor a daganatok háromszor nagyobb lett és agresszívebb. Ugyanis a szabad gyököket ártalmatlanító anyagok kikapcsolták azt a gént is, aminek a feladata a hibás sejtek elpusztítása lett volna. Amerikai kutatók arra jutottak, hogy az E-vitamin szedése öt és fél éven keresztül 17%-kal növelte a prosztatarák esélyét.
• C-vitamin: Hatása a daganatokra és a kemoterápiára összetett, az irodalom pedig némiképp ellentmondásos. Egyrészt daganatmegelőző hatást tulajdonítanak neki, melynek hátterében többféle hatásmechanizmust tételeznek fel, ugyanakkor a C-vitamin rákmegelőző hatását sem mindegyik tanulmány erősítette meg. A C-vitamin azonban bizonyítottan antioxidáns hatású, vagyis az aszkorbinsav képes a rákkeltő anyagok szabad gyökeit megkötni. Emellett a gyorsan növő daganatok esetén a rákos sejtek osztódásához egy enzimre van szükség. Ezt az enzim működést azonban az aszkorbinsav leállítja. Mindezek ellenére viszont a C-vitamin gátolja a kemoterápia daganat pusztító hatását, ugyanis a meglévő daganatok esetén a C-vitamin nem csak az egészséges sejteket, hanem a daganatosakat is megvédi a szabad gyököktől. Egy daganatos sejtvonalakon in vitro végzett vizsgálatban a C-vitamin hatására 30-70%-kal kevesebb rosszindulatú sejt pusztul elt. Állatkísérletek során pedig az tapasztalták, hogy a kemoterápia előtt két órával adott C-vitamin kezelés hatására a daganat gyorsabban fejlődött. Mindezek mellett egyes szerzők felvetik, hogy a nagy dózisú intravénás aszkorbinsav kezelés toxikus lehet a tumorsejtekre, melyet ki lehetne használni a rákos betegek terápiájában. Habár a kezdeti kutatások, - amelyek állat kísérletekre és kis számú emberi csoporton végzet próbára támaszkodik, egyes daganat típusok esetén - biztató eredményeket adtak a intravénásan adott aszkorbinsavval kapcsolatban, azonban az elmélet kétséget kizáró tudományos megerősítése mindenképp további kutatásokat igényel. Az említett ellentmondások miatt azonban általában azt javasolják, hogy a kemoterápiában részesülő betegek kérjék ki a kezelőorvosuk véleményét a C-vitamin szedéséről.
• Folsav: Megfigyelések szerint szedése hatására a daganatos folyamatok rosszabbodtak.

A kemoterápia mellett vagy helyett alkalmazott daganatterápiás kezelések

Hormonszármazékok

Számos daganatról ismert, hogy növekedése erősen hormonfüggő. Ez a legtöbb esetben szteroid hormonokat jelent, amik tartós génexpressziós változásokat okoznak a célsejtjeikben. A hormonszintek megváltoztatásával befolyásolható ezen sejtek szaporodása, vagy akár el is pusztíthatók. A hormonkezelések természetesen csak olyan tumoroknál alkalmazhatók, amik hormonérzékeny szövetféleségből alakultak ki (pl. emlő, prosztata, mellékvesekéreg, endometrium), és amikben a tumorsejtek megtartották a hormonérzékenységüket (pl. kimutatható bennük a hormon receptora). Maga a kezelés jelentheti a hormon hatását semlegesítő gyógyszer adását, vagy olyan készítmények alkalmazását, amik az adott hormon termelését gátolják meg, de hormonkezelésnek minősül a hormontermelő szövetek műtéti eltávolítása is (pl. a kasztrálás prosztatarákos betegben).

Celluláris szabályozók

 

A célzott molekuláris terápia lényege a daganatsejtekben hibásan működő és azok fokozott szaporodásában szerepet játszó molekulák szelektív blokkolása. Ezek a gyógyszerek a kemoterápiákkal szemben nem az összes osztódó sejtre hatnak, hanem egy-egy olyan fehérjét semlegesítenek, ami az adott tumor esetében a daganat további növekedéséhez szükséges. Ez lehet egy, a sejtosztódást fokozó jelátviteli út egyik jelvivő molekulája, fokozott aktivitást mutató sejtfelszíni receptor, vagy egyszerűen csak olyan sejtfelszíni fehérje, ami a daganatsejtek zömén jelen van. Az ilyen gyógyszerek megjelenését a sejtekben zajló jelátviteli utak pontosabb megértése, illetve az azokban bekövetkező hibák jelentőségének a felismerése tette lehetővé. Egy-egy ilyen kórosan működő fehérje elleni célzott gyógyszer kifejlesztése költséges és időigényes folyamat, ebből kifolyólag ezek a gyógyszerek a klasszikus kemoterápiás szerekhez képest rendszerint jóval drágábbak. Számos betegség kezelésében használnak ma már ilyen gyógyszereket, legtöbbjüket a korábbi kemoterápiás szerekkel kombinálva, ezáltal növelve a kezelés hatékonyságát. Szelektivitásuknak köszönhetően ezek a gyógyszerek nem rendelkeznek a kemoterápiákra általánosan jellemző mellékhatásokkal. Fontos kiemelni, hogy bár ezek a szerek a kemoterápiákhoz képest sokszor jóval hatékonyabbnak bizonyultak, de hatékonyságuk erősen daganatfüggő, egy-egy szer csak bizonyos daganatféleségek ellen hatékony.

Kémiailag a szerek egy része valamilyen célmolekula elleni monoklonális antitest, másik részük változatos szerkezetű, kis molekula tömegű vegyületek csoportja. Utóbbiak többsége hatástanilag valamilyen tirozin-kináz gátlószer (tirozin-kináz inhibitor).

A beteg életminőségét javító gyógyszerek (szupportív terápiás szerek)

• hányingercsökkentők
• fájdalomcsillapítók
• antihypercalcaemiás szerek
• citoprotektív gyógyszerek

• Citopénia