April: Im Auftrag von Antonio de Mendoza, Vizekönig von Neuspanien, macht sich der Konquistador Francisco Vásquez de Coronado mit mehreren Einheiten von Mexiko aus auf den Weg nach Norden auf der Suche nach den mythischen sieben goldenen Städten von Cibola.
9. Mai: Eine Flotte unter dem Kommando von Hernando de Alarcón wird losgeschickt, um die Expedition von Coronado zu unterstützen und nebenbei den Golf von Kalifornien und die vermeintliche Insel Baja California zu erkunden.
Frühjahr: In Abwesenheit großer Teile der Besatzungsarmee bricht in Neuspanien der Mixtón-Aufstand gegen die spanische Kolonialherrschaft aus, der bis zum Ende des Jahres nicht erfolgreich unterdrückt werden kann.
26. August: Hernando de Alarcón entdeckt die Mündung des Colorado.
18. Oktober: Die Choctaw unter den Häuptlingen Tuscaloosa und Black Warrior und Hernando de Sotos Expedition liefern sich eine Schlacht in der Chocktaw-Stadt Mabilla (im heutigen Alabama). 40 Spanier und mehrere Tausend Indianer kommen in der Schlacht von Mauvilla ums Leben, die als erste Schlacht der Indianerkriege auf dem nordamerikanischen Kontinent gelten kann.
Nach einem äußerst trockenen und sonnigen Jahr wird in Würzburg der Kaiserwein gelesen, als Versuch, die scheinbar verlorene, da großteils vertrocknete Weinernte zu retten. Dies erweist sich als Glücksgriff; der 1540er Würzburger Stein gilt als der älteste bekannte Lagenwein, als einer der besten Weine des vergangenen Jahrtausends und als Erfindung der Spätlese. Die letzte bekannte Flasche dieses Weins wird im Bürgerspital zum Heiligen Geist in Würzburg aufbewahrt.
28. Juni bis 28. Juli: Beim Hagenauer Religionsgespräch werden hauptsächlich Bedingungen und Verfahrensfragen für ein zukünftiges Religionsgespräch zwischen Katholiken und Protestanten besprochen. Die Fronten zwischen beiden Lagern sind verhärtet.
In Mitteleuropa zählte das Jahr mit der Dürre in Mitteleuropa 1540 zu den wärmsten und trockensten Jahren des Jahrtausends; es geht als Jahr der möglicherweise katastrophalsten Dürre des Jahrtausends in die Geschichte ein. Zwischen März und September regnet es kaum, Brunnen und Quellen fallen trocken, Vieh wird notgeschlachtet, unzählige Menschen sterben bei der Arbeit auf dem Feld. Der Rhein ist bei Basel und Köln zu Fuß überquerbar.
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