Rns Vakcīna

mRNS parasti atrodas īpašā molekulu nesējā, piemēram, lipīdu nanodaļiņās, kas trauslās mRNS virknes aizsargā un veicina to absorbciju cilvēka šūnās. RNS vakcīnu priekšrocības salīdzinājumā ar tradicionālajām olbaltumvielu vakcīnām ir lielāks ražošanas ātrums un zemākas izmaksas, kā arī šūnu imunitātes indukcijas un humorālās imunitātes nodrošināšana. Tā kā mRNS molekulas ir nestabilas, vakcīna jāuzglabā zemā temperatūrā, un jānodrošina loģistikas aukstumķēde. Nepietiekamas devas dēļ var pasliktināties vakcīnas iedarbīgums.

Līdz 2020. gada novembrim neviena mRNS vakcīna, zāles vai tehnoloģiju platforma nebija apstiprināta lietošanai cilvēkiem, un pirms 2020. gada mRNS lietošanai cilvēkiem tika uzskatīta tikai par teorētisku vai eksperimentālu. Sākot ar 2020. gada novembri, bija divas jaunas mRNS vakcīnas, kas gaidīja ārkārtas lietošanas atļauju kā COVID-19 vakcīnas (kas bija pabeigušas 8 nedēļu ilgo periodu pēc pēdējiem izmēģinājumiem ar cilvēkiem): Moderna uzstādātā MRNA-1273 un BioNTech un Pfizer kopīgi izstrādātā BNT162b2 (tozinamerāns jeb Comirnaty). Globālajiem regulatoriem bija jālīdzsvaro vidēja un ilgāka termiņa datu trūkums par jauno mRNS COVID-19 vakcīnu iespējamām blakusparādībām, ar steidzamu risinājumu globālā koronavīrusa pandēmijai, kuram mRNS vakcīnu ātrāka ražošanas spēja ir vērtīga.

Ideju, ka mRNS varētu izmantot terapeitiskos nolūkos, 1989. gadā pirmoreiz īstenoja Kalifornijas biotehnoloģijas jaunuzņēmuma Vical pētnieki. Pētnieki, kas tajā gadā strādāja ar Salka institūtu Sandjego, publicēja rakstu, kurā parādīts, ka ar lipīdu nanodaļiņu (liposomu) palīdzību var ievadīt mRNS šūnās. 1990. gadā Džons Volfs no Viskonsinas Universitātes sadarbojās ar Vical un ziņoja par pozitīviem rezultātiem, kad peles muskuļos tika ievadīta neaizsargāta mRNS. Šie pētījumi bija pirmie pierādījumi tam, ka in vitro transkribēta (IVT) mRNS varētu piegādāt ģenētisko informāciju, lai ražotu olbaltumvielas dzīvo šūnu audos.

Tālāki mRNS izmantošanas mēģinājumi cilvēku slimību apkarošanai tiek attiecināti uz ungāru bioķīmiķi Katalinu Kariko, kura vēlējās turpināt Viskonsinas Universitātes 1990. gadā publicēto darbu, kas uzrādīja pozitīvus rezultātus pelēm. Kariko sadarbojās ar Drū Veismenu un līdz 2005. gadam bija atrisinājusi vienu no galvenajiem tehniskajiem šķēršļiem, izmantojot modificētus nukleozīdus, lai mRNS nokļūtu cilvēka šūnās, neatstājot ķermeņa aizsardzības sistēmu.

2005. gadā Hārvarda Universitātes cilmes šūnu biologs Derriks Rossi izlasīja viņu darbu, un kopā ar Robertu Langeru, kurš saskatīja tā potenciālu vakcīnu izstrādē, nodibināja biotehnoloģiju uzņēmumu Moderna. Vēl viens mRNS biotehnoloģijas uzņēmums — BioNTech — tika dibināts Vācijā un licencēja Kariko un Veismana darbu; abi valdē iestājās 2013. gadā. Līdz 2020. gada novembrim nevienas mRNS zāles vēl nebija licencētas lietošanai cilvēkiem, tomēr gan Moderna, gan BioNTech bija tuvu ārkārtas lietošanas atļaujas saņemšanai to izstrādātajām mRNS COVID-19 vakcīnām.

mRNS vakcīnas darbojas pavisam savādāk nekā tradicionālās vakcīnas. Tradicionālās vakcīnas stimulē antivielu reakciju, cilvēkam ievadot antigēnus (olbaltumvielas vai peptīdus), novājinātu vīrusu vai rekombinantu antigēnu kodējošu vīrusu vektoru. mRNS vakcīnas nogādā šūnās vīrusa RNS virknes fragmentu, un vīrusu antigēni (svešās olbaltumvielas) tiek iegūti, izmantojot pašas šūnas olbaltumvielu sintēzes mehānismus. Antigēni stimulē adaptīvu imūnreakciju, izstrādājoties jaunām antivielām, kas saistīsies ar antigēnu un aktivizēs T-šūnas. T-šūnas atpazīst specifiskos peptīdus, kas saistās ar MHC molekulām.

mRNS vakcīnas neietekmē šūnas kodola DNS — mRNS fragments ir vīrusa RNS fragments, kurā ir norādījumi par vīrusa antigēna (galveno koronavīrusa mRNS vakcīnu gadījumā — pīķa jeb S proteīna) izveidi. RNS vakcīnu priekšrocība ir tā, ka, tā kā antigēni tiek ražoti šūnas iekšienē, tiek stimulēta gan šūnu, gan humorālā imunitāte.

Atšķirībā no DNS, mRNS ir nestabila un apkārtējā vidē sadalās dažu minūšu laikā, tāpēc mRNS vakcīnas jāuzglabā ļoti zemā temperatūrā. Ārpus cilvēka šūnas vai lipīdu nanodaļiņām mRNS ātri noārda arī cilvēka ķermenī esošās ribonukleāzes. Šī mRNS molekulas nestabilitāte ir šķērslis RNS vakcīnas ilgtermiņa iedarbīgumam (t.i., masveida sadalīšanās pirms nokļūšanas šūnās). Tas varētu likt cilvēkiem uzvesties tā, it kā viņi būtu imūni, kaut arī patiesībā imunitāte izveidojusies nepietiekama, un ir iespējama inficēšanās.

Arī šūnās nonākusī mRNS dažu dienu laikā sadalās (tā netiek šūnās kaut kādā veidā kopēta un pavairota), tikai dažas dienas ir konstatējams arī atbilstošais proteīns.

Zāļu piegādes metodes var plaši klasificēt pēc tā, vai RNS pārnese uz šūnām notiek organismā (in vivo) vai ārpus tā (ex vivo).

Konkrēti

• Vakcīnā esošās mRNS virknes var izraisīt neparedzētu imūno reakciju; lai to mazinātu, mRNS vakcīnas virknes ir izstrādātas, lai atdarinātu zīdītāju šūnu (t.i., pērtiķu šūnu) izstrādātās signālmolekulas.
• Dažas uz mRNS balstītas vakcīnas platformas izraisa spēcīgas I tipa interferona reakcijas, kas ir bijušas saistītas ne tikai ar iekaisumu, bet arī potenciālu autoimunitāti. Tādējādi personu identificēšana ar paaugstinātu autoimūno reakciju risku pirms vakcinēšanas ar mRNS var ļaut veikt saprātīgus piesardzības pasākumus.
• Tiek uzskatīts, ka ar cilvēka šūnās neiekļuvušajām mRNS virknēm saistītais risks ir zems, jo, lipīdu nanodaļiņām noārdoties, trauslās mRNS molekulas ķermenī ārpus šūnām ātri tiek sadalītas.
• Zāļu ievadīšanas sistēma, kas iekapsulē mRNS virknes (un pasargā trauslās mRNS virknes no noārdīšanās fermentu iedarbībā pirms nokļūšanas cilvēka šūnā), parasti ir lipīdu nanodaļiņas, kas, lietojot lielākas devas, var būt reaktogēnas, izraisīt imūnās reakcijas un radīt aknu bojājumus.

Vispārīgi

Pirms 2020. gada nevienu mRNS tehnoloģiju platformu (zālēm vai vakcīnai) nebija atļauts izmantot cilvēkiem, tādējādi pastāvēja gan īstermiņa, gan ilgtermiņa (piemēram, vēža šūnu augšanas veicināšanas) nezināmu seku risks. 2020. gada koronavīrusu pandēmija radīja īpašu spiedienu, jo ātrāka mRNS vakcīnu ražošanas spēja padarīja tās pievilcīgas valstu veselības organizācijām un izraisīja diskusijas par to, kādā veida mRNS vakcīnām būtu jāsaņem sākotnējā atļauja, tostarp ārkārtas lietošanas atļauja vai paplašināta piekļuves atļauja, pēc 8 nedēļu perioda pēc pēdējiem izmēģinājumiem ar cilvēkiem.

2020. gada novembrī Pīters Hotess par jaunajām mRNA COVID-19 vakcīnām teica: "Es uztraucos par jauninājumiem uz praktiskuma rēķina", savukārt Mihals Linials teica: "Es to nelietošu uzreiz — iespējams, vismaz ne nākamo gadu", un "Mums ir jānogaida un jāpārliecinās, vai tās patiešām darbojas". Linials arī piebilda: "Klasisko vakcīnu izstrāde ir paredzēta 10 gadu laikā. Es nedomāju, ka pasaule var gaidīt klasisko vakcīnu". Samsona Asutas Asdodas slimnīcas infekcijas slimību nodaļas vadītājs Tals Brošs sacīja: "Notiek sacensības, lai iedzīvotāji tiktu vakcinēti, tāpēc esam gatavi uzņemties lielāku risku", un "Mums būs drošības profils tikai noteiktam skaitam mēnešu, tāpēc, ja pēc diviem gadiem atklāsies ilgtermiņa iedarbība, mēs to nevaram zināt," piebilstot "bet tad koronavīruss mums būtu vēl divus gadus".

2020. gada novembrī Washington Post ziņoja par Amerikas Savienoto Valstu veselības aprūpes speciālistu vilcināšanos potēties ar jaunajām mRNS vakcīnām, atsaucoties uz aptaujām, kurās teikts, ka: "daži nevēlējās būt pirmajā kārtā, lai nogaidītu un pārliecinātos par iespējamajām blakusparādībām", un ka "ārsti un medmāsas vēlas iegūt vairāk datu pirms būtu gatavi aizstāvēt vakcīnas, ar kurām izbeigt pandēmiju".

Mīti

Pastāv maldīgs uzskats, ka cilvēka šūnās iekļuvušās RNS molekulas var tikt iebūvētas DNS, izmainīt cilvēka genomu un izraisīt neparedzamas sekas. Lai kaut kas tāds varētu notikt, RNS, kā minimums, būtu jāpārvēršas par komplementāro DNS. Tas ir iespējams ar īpaša fermenta — RNS atkarīgās DNS polimerāzes jeb revertāzes palīdzību, taču cilvēka šūnās šādu fermentu nav. Vienīgais izņēmums ir telomerāze — ferments, kas šūnas dalīšanās laikā atjauno hromosomu "astītes" jeb telomēras. Tomēr telomerāze darbojas tikai un vienīgi ar savu īpašo RNS. Tāpat tikai ar savu RNS darbojas retrovīrusu revertāzes, turklāt pat veseliem koronavīrusiem nav šādu revertāžu, jo tie nepieder pie retrovīrusu grupas.

Uzglabāšana

mRNS ir ļoti nestabila, tāpēc vakcīna ir jāuzglabā ļoti zemā temperatūrā, lai mRNS nesadalītos un vakcīna nezaudēta iedarbīgumu; BioNtech/Pfizer COVID-19 vakcīna jāuzglabā -70 °C temperatūrā, lai gan Moderna apgalvo, ka viņu vakcīnu COVID-19 var uzglabāt -20 °C temperatūrā, un tā arī paliek nemainīga 2—8 °C temperatūrā.

• DNS vakcinācija
• COVID-19 vakcīna
• HPV vakcīna

• Piecas lietas, kas jāzina par mRNS vakcīnām Arhivēts 2020. gada 4. aprīlī, Wayback Machine vietnē., Horizon (2020. gada jūnijs)
• RNS vakcīnas: ievads, PHG fonds (Kembridžas Universitāte, 2020)