Պարբերական Հիվանդություն: մարդու հիվանդություն

Պարբերական հիվանդություն Familial Mediterranean fever
Պարբերական հիվանդությունը ժառանգվում է աուտոսոմ ռեցեսիվ ճանապարհով
Տեսակ	անբուժելի/հազվագյուտ հիվանդություն, հազվագյուտ հիվանդություն և հիվանդության կարգ
Հիվանդության ախտանշաններ	բորբոքում, տենդ, որովայնային ցավ, Պապուլա, կրծքավանդակի ցավ և միալգիա
Բժշկական մասնագիտություն	ռևմատոլոգիա
Familial Mediterranean fever Վիքիպահեստում

Հիվանդությունն ունի տարբեր անվանումներ՝ ընտանեկան պարոքսիզմալ պոլիսերոզիտ, պարբերական պերիտոնիտ, հետադարձ պոլիսերոզիտ, բարորակ պարոքսիզմալ պերիտոնիտ, պարբերական հիվանդություն կամ պարբերական տենդ, Ռիմանի պարբերական հիվանդություն կամ Ռիմանի համախտանիշ, Վոլֆի պարբերական հիվանդություն։ Ինչպես նաև, «պարբերական տենդ» տերմինը կարող է բնորոշել պարբերական տենդի համախտանիշներից յուրաքանչյուրը։

Հիվանդության սրացմանը կարող են նպաստել մրսածությունը, սննդային գործոնը, սթրեսը, կլիմայի փոփոխությունը, սուր շնչառական կամ աղիքային վարակները։

Նոպաներ

ՊՀ սկսվում է հիմնականում (50%) կյանքի առաջին տասնամյակում, 30% դեպքերում՝ երկրորդ տասնամյակում, այսինքն, հիվանդների մեծ մասի մոտ ՊՀ սկսվում է մինչև 20 տարեկանը, իսկ 1% դեպքերում՝ 40 տարեկանից հետո։

Տարբերում են ՊՀ-ի յոթ տեսակ։ Հիվանդների 90%-ի մոտ առաջին նոպան լինում է մինչև 18 տարին լրանալը։ Նոպաները տևում են 2-4 ժամ և անցնում են 6 ժամից մինչև 4 օրվա ընթացքում։ Հիմնականում ուղեկցվում են տենդով։

1. Որովայնային կրիզներ, բնորոշ է որովայնային ցավը՝ պերիտոնիտի բոլոր նշաններով, ապենդիցիտային ցավը (կույր աղիքի որդանման ելուն)։ Զարգանում է հիվանդների 95%-ի մոտ, բերելով ոչ անհրաժեշտ լապարոտոմիայի։ Հնարավոր են ոչ ավարտուն նոպաներ տեղային զգայունության բարձրացմամբ և արյան թեստերի նորմալ պատասխաններով։
2. Հոդային կրիզը զարգանում է գլխավորապես մեծ հոդերում, օրինակ՝ ոտքերում։ Սովորաբար ախտահարում է մեկ հոդը։ ՊՀ-ով հիվանդների 75%-ը ունենում են հոդային նոպաներ։
3. Թորակալ կրիզ, որոնք արտահայտվում են պլևրիտով և պերիկարդիտով (սրտապարկի բորբոքմամբ)։ Պլևրիտները զարգանում են հիվանդների 40%-ի մոտ և խանգարում են շնչելուն, պառկելուն։ Պերիկարդիտները հազվադեպ են հանդիպում։
4. Ամորձապարկային կրիզներ, որոնք զարգանում են հեշտոցային թաղանթի (լատ.՝ tunica vaginalis) բորբոքման հետևանքով։ Հանդիպում են 5%-ի մոտ և կարող են սխալմամբ ախտորոշվել որպես ամորձու ոլորում։
5. Միալգիա (հազվադեպ)
6. Մաշկի «կարմիր քամու նման» էրիթեմա (հիմնականում ստորին վերջույթների շրջանում)։
7. Տենդ առանց որևէ ուղեկցող ախտանիշների (25%)։

Հաճախ հանդիպող, սակայն ոչ մշտական, ախտանիշներն են կրկնվող մկանացավը, գլխացավը (միգրենանման), օրխիտը, սպլենոմեգալիան։

Ըստ անցկացված հետազոտությունների՝ պարբերական հիվանդություն ունեցող 3454 երեխայի մոտ առկա են հետևյալ ախտանիշները.

Բարդություններ

Կարող է բերել AA-ամիլոիդոզի և երիկամային անբավարարության զարգացման։ Զարգացման հիմնական ռիսկի գործոններն են համարվում՝

• ՊՀ վաղ սկիզբը,
• հաճախակի նոպաները,
• հոդային համախտանիշի ձգձգվող ընթացքը,
• երկու գեների որոշակի հոմոզիգոտ գենոտիպերի զուգակցումը՝ MEFV (M694V/M694V) և SAA1 (α/α):

AA-ամիլոիդը, մեծ քանակությամբ սինթեզում է նոպաների ընթացքում և դրանց հաճախացման ժամանակ սկսվում է կուտակվել գլխավորապես երիկամներում, ինչպես նաև սրտում, փայծաղում, ստամոքսաղիքային համակարգում և վահանաձև գեղձում։

Ավելի հազվադեպ զարգանում են նաև ՊՀ-համակցված վասկուլիտներ (Շենլեյն-Հենոխի պուրպուրա, ձգձգվող ֆեբրիլ միալգիա, Բեխչետի հիվանդություն, հանգուցային պերիարտերիիտ)։

ՊՀ կարող է ուղեկցվել նաև որոշ իմուն հիվանդություններով՝ պատանեկան (յուվենիլ) իդիոպաթիկ արթրիտ, աղիների բորբոքային հիվանդություն՝ խոցային կոլիտ, Կրոնի հիվանդություն, երիկամների ոչ ամիլոիդային ախտահարում և այլ։

Կպումային հիվանդությունը՝ ըստ հաճախականության, երկրորդ ծանր, կյանքին սպառնացող ՊՀ բարդությունն է։ Այն կրկնվող ասեպտիկ պերիտոնիտի հետևանք է, երբ զարգանում են պերիտոնեալ կպումներ։ Կպումային հիվանդությունը նպաստում է՝ բարակաղիքային կպումային անանցելիության զարգացմանը (3%), անպտղությանը (ավելի բարձր տարիքում)։ Կպումային հիվանդության ժամանակին ախտորոշումը չափազանց կարևոր է, քանի որ նվազում է նրա առաջընթացը, ստրանգուլյացիոն կպումային անանցելիության և աղիքի պատի մեռուկացման զարգացման վտանգը։

Հիվանդության բոլոր դեպքերը կապված են 16-րդ քրոմոսոմի Միջերկրյածովյան տենդի գենի (MEFV) զանազան մուտացիաների հետ, որը կոդավորում է պիրին և մարենոստրին կոչվող սպիտակուցները։ Գենի տարբեր մուտացիաներ բերում են ՊՀ-ի զարգացաման։ Մուտացիաները գլխավորապես լինում են 2-րդ, 3-րդ, 5-րդ և 10-րդ էկզոնների վրա։

Պիրին սպիտակուցի ֆունկցիան վերջնականորեն պարզված չէ, բայց հայտնի է, որ դա ASC ադապտոր կապող սպիտակուց է, ինֆեկցիաներին բորբոքային պատասխան տվող, մուլտիպրոտեինային կոմպլեքսի բաղադրիչ, կասպազ-1 ֆերմենտի նախնական ձև։ Առողջ մարդկանց շրջանում, բակտերիալ էնդոտոքսիններին պատասխան, ակտիվանում է պիրին-միջնորդված ինֆլամոսոմային կազմավորումը՝ բորբոքային ցիտոկինների (օրինակ՝ ինտերլեյկին-18 (IL-18) և IL-1β ) պրոցեսինգն ու սեկրեցիան։ Ֆունկցիայի ուժեղացման մուտացիան (անգլ.՝ gain-of-function mutation) բերում է բորբոքային միջնորդանյութերի գերարտադրման, գերակտիվության և բորբոքային օճախների ձևավորման հաճախացման։ Նոպաների առաջացման դրդապատճառը հավաստիորեն հայտնի չէ, այնպես ինչպես հայտնի չէ, թե ինչու է ինտերլեյկին-1-ի գերարտադրությունը բերում տարբեր ախտանիշների զարգացման։ Սակայն, կարելի է համարել, որ խանգարվում է վտանգ կապակցյալ մոլեկուլյար պատերնների ընկալումը։

ՊՀ ժառանգումը աուտոսոմ-ռեցեսիվ տիպի է։ MEFV գենը տեղակայված է 16-րդ քրոմոսոմի կարճ թևում։ MEFV-ի տարբեր մուտացիաներ կարող են բերել հիվանդության զարգացման։ Միայն մեկ մուտացիայի առկայության պայմաններում հիվանդության զարգացումը քիչ հավանական է։ Գենետիկ անալիզում ծնողներից ժառանգված երկու նույն, կամ երկու տարբեր մուտացիաները համարվում են ՊՀ-ի գենետիկ ախտորոշման սկիզբ։ Այնուամենայնիվ գենետիկորեն հաստատված ախտորոշմամբ մարդկանց մեծամասնությունն ասիմպտոմատիկ են։ Կապված է դա գեն-մոդիֆիկացնող գործոնների, թե շրջակա միջավայրի պայմանների հետ, պարզ չէ։

ՀՀ Բժշկական գենետիկայի և առողջության առաջնային պահպանման կենտրոնը առանձնացնել է MEFV գենի առավել տարածված 12 մուտացիաները, որոնք Հայաստանում հանդիպում են 98.65% ՊՀ հիվանդների շրջանում։

ՊՀ-ի ժառանգմանը բնորոշ է

• Երկու մուտանտ ալելների առկայություն՝ ենթադրվում է երկու ծնողներից ժառանգում։
• Մուտացիաների առկայություն աուտոսոմի վրա (այլ ոչ Х կամ У քրոմոսոմների)։
• Հավասարաչափ հիվանդացություն կանանց և տղամարդկանց շրջանում։
• Հիվանդության հավանականությունը ավելի բարձր է արյունակցական ամուսնության դեպքում կամ մեկուսացված պոպուլյացիաներում։

Ախտորոշումը, մասնավորապես բնորոշ էթնիկ խմբերի ներկայացուցիչների մոտ, դրվում է, հիմնվելով տիպիկ նոպաների պատմության վրա։ Սուր փուլը բնորոշվում է C-ռեակտիվ սպիտակուցի, արյան սպիտակ բջիջների և բորբոքային միջնորդանյութերի բարձր մակարդակով։ Նոպաների երկարատև պատմություն ունեցող անձանց շրջանում, քրոնիկ երիկամային անբավարարությունը ժամանակին կանխելու համար, անհրաժեշտ է կատարել երիկամների ֆունկցիայի շարունակական մոնիտորինգ։

ՊՀ վերջնական ախտորոշումը հիմնվում է համալիր՝ կլինիկական ախտորոշման և գենետիկական քննության տվյալների վրա։

• տենդի և սերոզիտների կրկնվող 3-ից ավելի դրվագներ (նոպաներ),
• ՊՀ ընտանեկան անամնեզ,
• դրական պատասխանը կոլխիցինի հանդեպ
• ամիլոիդոզի առկայությունը։

MEFV գենի մուտացիաների հայտնաբերման համար կարելի է կատարել գենետիկ անալիզ։ 2-րդ, 3-րդ, 5-րդ և 10-րդ էկզոններում հայտնաբերվում են հայտնի մուտացիաների 97%-ը։

ՊՀ-ի նկատմամբ բարձր սենսիտիվությամբ և սպեցիֆիկությամբ է օժտված մետարամինոլ պրովոկացնող թեստը (անգլ.՝metaraminol provocative test), որը չի իդենտիֆիկացնում հիվանդության բոլոր դեպքերը, սակայն նրա դրական պատասխանը կարող է շատ օգտակար լինել ախտորոշման համար։

Նոպաներն անցնում են ինքնուրույն, պահանջվում է միայն ցավազրկում և ՈՍՀԲԴ-ների (դիկլոֆենակի) կիրառում։ Կոլխիցինը, որը կիրառվում է պոդագրայի նոպաների ժամանակ, քչացնում է նաև ՊՀ-ի ժամանակ նոպաների հաճախականությունը։ Կոլխիցինի նոպաները ճնշելու մեխանիզմը դեռ ամբողջությամբ հայտնի չէ։ Համարվում է, որ այն ընկճում է նեյտրոֆիլների ակտիվ շարժունակությունը՝ ներբջջային կծկողական սպիտակուցների (ակտինի) վրա ազդելով։ Այս պրեպարատը զերծ չէ կողմնակի էֆեկտներից՝ որովայնային ցավ, մկանային ցավեր, սակայն նկատելիորեն բարձրացնում է հիվանդնների կյանքի որակը։ Դեղաչափը կազմում է 1-2 մգ/օրական։ Կոլխիցինով բուժումը կանխում կամ երկարաձգում է ամիլոիդոզի զարգացումը։ Ինտերֆերոնը ցուցաբերել է թերապևտիկ մոդալություն (անգլ.՝ therapeutic modality): Չկան հավաստի տվյալներ հղիության ժամանակ կոլխիցինի անվտանգության մասին։

ՊՀ-ի 10-15% դեպքերը կայուն են կոլխիցինով բուժման նկատմամբ։ Անակինրայի ավելացումը օրական դեղաչափին տվել է դրական արդյունք։ Կանակիումաբը՝ հակա ԻԼ-1 մոնոկլոնալ հակամարմին, ցուցաբերել է արդյունավետություն ՊՀ-ի կոլխիցին-ռեզիստենտ հիվանդների ստուգիչ խմբում, որտեղ դիտվել է մևոլոնատ սինթազայի դեֆիցիտ (հիպերիմունոգլոբին D համախտանիշ՝ HIDS) և ՈՒՆԳ ռեցեպտոր ասոցացված պարբերական համախտանիշ (TRAPS):

Կանխարգելիչ պատվաստումները հակացուցված չեն, կատարվում են ՊՀ միջնոպայական շրջանում, ընդունված կարգով։

ՊՀ լայնորեն տարածված է Հայաստանում (2 - 100/ 10000), ուր նկատվում է MEFV գենի մուտացիաների կրելիության բարձր հաճախականություն։ ՀՀ Բժշկական գենետիկայի և առողջության առաջնային պահպանման կենտրոնի (ԲԳԿ) տվյալների համաձայն, շաբաթական դիմելիությունը ՊՀ առումով գերազանցում է 60 դեպքը։ 1997-2014թթ. ԲԳԿ-ում գրանցվել ավելի քան 20000 ՊՀ հիվանդ։ Վերջին 10 տարիների ընթացքում (2003-2014 թ.թ.) ՊՀ ՄՀԿ նկատվում է ՊՀ դեպքերի զգալի աճ՝ տարեկան ընդգրկվում է 300-350 առաջնային ՊՀ հիվանդ երեխա, իսկ հիվանդների ընդհանուր քանակն աճել է 5 անգամ (500-ից մինչև 2700 հիվանդ)։

Հիվանդների մեծամասնությունը, ըստ 2010 թվականի տվյալների, հանդիսանում են Երևանի (33,1%), Գեղարքունիքի (16.6%), Շիրակի (9.2%) մարզերի, իսկ փոքր մասը՝ Սյունիքի մարզի բնակիչներ (1.8%):

Հայաստանում կյանքում առաջին անգամ պարբերական հիվանդությամբ ախտորոշված մարդկանց սեռատարիքային բաշխվածությունը (2020)

ՊՀ-ն հանդիպում է միջերկրյածովյան ավազանում բնակվող ազգերի՝ առավել հաճախ հայերի, սեֆարդների, կիպրոսցիների և արաբների մոտ։

Նյու Յորքյան ալերգոլոգ Շեպարդ Սիեգալը, 1945 թ.-ին առաջին անգամ նկարագրեց պերիտոնիտի նոպաներով հիվանդներին և անվանեց հիվանդությունը "բարորակ պարոքսիզմալ պերիտոնիտ": Բժ. Հոբարտ Ռեյմանը, աշխատելով Բեյրութի ամերիկյան համալսարանում, նկարագրեց հիվանդության ավելի ամբողջական պատկերը, անվանելով այն "պարբերական հիվանդություն":

1972-ին հայտնաբերվել է կոլխիցինի նոպաները կանխելու ազդեցությունը։ 1997-ին, երկու անկախ խմբերի՝ Ֆրանսիայի ՊՀ կոնսորցիումի և Միջազգային ՊՀ կոնսորցիումի կողմից հայտնաբերվել է MEFV գենը։